Astrocitos para dilucidar los misterios neuroquímicos del encéfalo
Los astrocitos(se abrirá en una nueva ventana) son células con un alto grado de interconexión que recubren el encéfalo y establecen una comunicación bidireccional con las neuronas, sobre todo a través de neurotransmisores o neuromoduladores. Estas sustancias de señalización del encéfalo se unen a receptores acoplados a la proteínas G(se abrirá en una nueva ventana) (GPCR, por sus siglas en inglés) en los astrocitos y, a continuación, desencadenan cascadas específicas de procesos celulares, que culminan con la liberación de sustancias químicas por parte de los astrocitos en las neuronas. A pesar de la multitud de sustancias neuroquímicas y sus correspondientes receptores en el encéfalo, estas moléculas convergen en un número relativamente pequeño de efectores intracelulares, aunque cada sustancia química tiene una «firma» única dentro de la célula. En este contexto, aún no se comprende del todo cómo se logra la especificidad de señalización para cada neurotransmisor en esta vasta y tupida red.
Localizar la señalización mediada por astrocitos
El objetivo del proyecto ASTRALIS, que contó con el apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie(se abrirá en una nueva ventana) (MSCA, por sus siglas en inglés), era investigar la forma en que los astrocitos procesan las señales neuromoduladoras a nivel celular y de red. ¿Cómo genera la norepinefrina señales específicas en los astrocitos? ¿La especificidad de la señalización es intrínseca a la liberación del propio neurotransmisor o, por el contrario, depende por completo de mecanismos celulares, como la distribución espacial de los receptores, o de su estado de «activación»? La investigación se centró en la corteza prefrontal, una zona asociativa del cerebro de gran importancia para funciones cognitivas de orden superior como, por ejemplo, la toma de decisiones y la flexibilidad conductual. Las disfunciones de la corteza prefrontal se han relacionado con la depresión y la esquizofrenia. El trabajo experimental adoptó una aproximación multidisciplinar mediante el empleo de técnicas genéticas, ópticas y farmacológicas punteras, tanto «ex vivo» como «in vivo». Este permitió a los investigadores centrarse específicamente en los astrocitos y esclarecer la contribución de receptores concretos, lo que dio lugar a una mejor comprensión de los entresijos de la señalización de los neurotransmisores en el encéfalo. Dado que diferentes fármacos empleados para tratar trastornos psiquiátricos actúan de forma específica sobre estos receptores, los resultados del proyecto tienen repercusiones de gran calado, que van más allá de la biología básica. «ASTRALIS sienta las bases para mejorar los conocimientos actuales sobre el funcionamiento general de los fármacos que actúan de forma selectiva sobre estos sistemas neurotransmisores. Además, aportará información de gran valor para el desarrollo de mejores tratamientos», recalca Silvia Pittolo, beneficiaria de una beca de investigación individual MSCA.
Nuevos conocimientos sin precedentes de la señalización neuroquímica en el encéfalo
Los resultados de ASTRALIS ponen en entredicho los conocimientos clásicos. Los investigadores descubrieron que los receptores adrenérgicos de los astrocitos, por lo general asociados a la norepinefrina, también podrían ser activados por la dopamina, un neuromodulador químicamente relacionado(se abrirá en una nueva ventana). Este hallazgo —coherente «in vivo»— llevó a los investigadores a ahondar en este inesperado mecanismo de señalización. «Nuestro descubrimiento refuta la especificidad de señalización de los neurotransmisores y nos insta a revisar la compleja interacción entre neuromoduladores y receptores, en particular en los astrocitos», recalca Pittolo.
Repercusiones para la neurociencia y los trastornos neurológicos
Los resultados de ASTRALIS revelan una capa de complejidad de la señalización GPCR que, hasta ahora, se había subestimado. Sin duda, esto indica que existe un solapamiento en las funciones de neurotransmisores importantes como la dopamina y la norepinefrina. Además, la investigación efectuada en el proyecto indica que los astrocitos pueden detectar señales diferentes en distintas regiones corticales, lo que pone en tela de juicio la visión tradicional de la homogeneidad de este tipo de neuronas. «Los astrocitos se están posicionando como actores dinámicos y específicos de cada región en la comunicación neuronal, con posibles nuevas funciones en la salud y la enfermedad», explica Pittolo. Una vez concluido el proyecto, la esperanza es que este mejor conocimiento de los sistemas neuromoduladores mejore la comprensión de los trastornos psiquiátricos en los que interaccionan estos neurotransmisores, lo que posibilitaría el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces. Las actividades futuras se centrarán en esclarecer las funciones superpuestas de la dopamina y la norepinefrina, algo que ayudará a determinar los circuitos cerebrales y los tipos celulares implicados. Ello será fundamental para dilucidar el modo de acción de muchos fármacos que actúan de forma específica sobre uno o ambos sistemas neuromoduladores del encéfalo.
