Los modelos personalizados permiten comprender mejor las enfermedades metabólicas
Las enfermedades metabólicas hereditarias IEM, por sus siglas en inglés son enfermedades genéticas en las que el organismo no procesa correctamente los nutrientes, lo que puede provocar deficiencias de metabolitos o la acumulación de metabolitos tóxicos. Hay más de mil novecientas enfermedades de este tipo. La mayoría de los tratamientos implican ajustes alimentarios, suplementos de nutrientes o eliminación de nutrientes tóxicos de la dieta, lo que, según Barbara Bakker, coordinadora del proyecto PoLiMer, «a menudo no es tan sencillo y puede tener un impacto significativo en pacientes y familias». El equipo de PoLiMeR se centró en la deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa de cadena media (MCADD) y en las glucogenosis, enfermedades en las que los pacientes no pueden procesar adecuadamente las grasas o los carbohidratos, respectivamente, por lo que corren el riesgo de sufrir niveles bajos de glucosa en sangre potencialmente letales durante el sueño o el ejercicio extenuante. Los modelos informáticos de PoLiMeR, diseñados para predecir mejor la progresión de la enfermedad en cada paciente, podrían algún día ayudar a los médicos a identificar a aquellos con probabilidades de sufrir síntomas graves o de responder bien al tratamiento. En el marco de un proyecto financiado por las Acciones Marie Skłodowska-Curie, en PoLiMeR se formó a quince investigadores noveles en los pilares clínico, experimental y computacional de la medicina de sistemas.
Aprender de los modelos de enfermedades específicos de cada paciente
El equipo de PoLiMer se concentró en las enfermedades relacionadas con el hígado. «El hígado es un centro neurálgico para la regulación metabólica del organismo, el procesamiento y almacenamiento de nutrientes y la desintoxicación de metabolitos perjudiciales, por lo que la disfunción hepática afecta profundamente a la salud de una persona», explica Bakker, del Centro Médico Universitario de Groninga (sitio web en neerlandés). Los modelos informáticos de PoLiMeR representaban distintos niveles de complejidad y estaban diseñados para reproducir los procesos moleculares subyacentes implicados en las enfermedades metabólicas. Se basaron en: datos de pacientes, organoides derivados de pacientes (hígado en un chip miniatura con múltiples tipos de células y vasculatura), cortes finos de órganos de pacientes y estudios en animales. Se ha realizado un modelo detallado de una molécula de glucógeno para comprender mejor cómo crece, se ramifica y se descompone para liberar glucosa. «Al incluir mutaciones genéticas específicas que codifican las enzimas implicadas, podríamos predecir mejor cómo afectan ciertas enfermedades a la estructura del glucógeno y a la regulación de los niveles de glucosa en sangre», señala Bakker. En cuanto a la vía metabólica, se modelizó la oxidación de las grasas en las células, y la inclusión de los niveles de enzimas específicos de cada paciente ayudó a explicar por qué algunos pacientes presentan síntomas graves, mientras que otros tienen síntomas leves o ningún síntoma. «Este modelo puso de relieve el impacto de las diferencias individuales en la capacidad para mantener niveles suficientemente altos de coenzima A (un derivado de la vitamina B5). Los pacientes con MCADD corren el riesgo de sufrir una deficiencia grave de coenzima A, lo que puede exacerbar los síntomas, sobre todo en condiciones de estrés, como el frío», afirma Bakker. El equipo también construyó un modelo a nivel de célula completa, que abarca todas las reacciones hepáticas conocidas y refleja cómo el organismo desvía los procesos metabólicos en caso de enfermedad metabólica. «Este modelo sugiere que un metabolismo vitamínico alterado también puede desempeñar un papel importante en la glucogenosis», añade Bakker. Para el análisis, el equipo utilizó la espectrometría de masas para cuantificar las concentraciones de proteínas en las células que catalizan los procesos metabólicos (enzimas), las propias concentraciones de metabolitos o, mediante la incorporación de isótopos estables, las tasas de estos procesos.
Acercar la medicina de sistemas a la clínica
En apoyo de los objetivos sanitarios de la Unión Europea (UE) de más medicina personalizada, los investigadores esperan ahora acercar la medicina de sistemas a la clínica, donde su método podría aplicarse a una serie de tratamientos, así como a otras enfermedades, como la diabetes. «Aunque las terapias génicas podrían algún día reducir los riesgos de las enfermedades metabólicas, seguiremos necesitando herramientas para optimizar y evaluar estos tratamientos mediante el control de la producción de glucosa, por ejemplo, que ya estamos probando en pacientes », afirma Terry Derks, pediatra especialista en metabolismo e investigador de PoLiMeR. Además, en el marco de un nuevo consorcio, también se profundizará en el metabolismo de las vitaminas y los cofactores. «Los suplementos vitamínicos podrían resultar una forma muy asequible y accesible para que los pacientes con IEM controlen sus síntomas», concluye Bakker.
Palabras clave
PoLiMeR, enfermedad metabólica, hígado, grasa, hidratos de carbono, glucógeno, metabolitos, glucosa, coenzima A, modelo
