Modelli personalizzati forniscono informazioni sulle malattie metaboliche
Le malattie metaboliche ereditarie, o errori congeniti del metabolismo, sono malattie genetiche in cui l’organismo non è in grado di elaborare correttamente i nutrienti, portando potenzialmente a carenze di metaboliti o all’accumulo di metaboliti tossici. Esistono oltre 1 900 malattie di questo tipo. La maggior parte dei trattamenti prevede aggiustamenti della dieta, integratori di nutrienti o l’eliminazione di nutrienti tossici dalla dieta, cosa che, secondo Barbara Bakker, coordinatrice del progetto PoLiMer, «spesso non è così semplice e può avere un impatto significativo sui pazienti e sulle famiglie». PoLiMeR si è concentrato sul deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCADD) e sulla glicogenosi, malattie in cui i pazienti non riescono a elaborare correttamente rispettivamente i grassi o i carboidrati, rischiando così di abbassare i livelli di glucosio nel sangue in modo potenzialmente letale durante il sonno o l’esercizio fisico intenso. I modelli computerizzati di PoLiMeR, progettati per prevedere meglio la progressione della malattia nei singoli pazienti, potrebbero un giorno aiutare i medici a identificare quelli che hanno probabilità di incorrere in sintomi gravi o di rispondere bene al trattamento. Quale progetto sostenuto dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, PoLiMeR ha formato 15 ricercatori in fase iniziale di carriera nell’ambito dei pilastri clinici, sperimentali e computazionali della medicina dei sistemi.
Apprendere da modelli di malattia specifici per il paziente
PoLiMer si è concentrato sulle malattie legate al fegato. «Il fegato è il fulcro della regolazione metabolica dell’organismo, dell’elaborazione e dell’immagazzinamento delle sostanze nutritive e della disintossicazione dei metaboliti dannosi, quindi la disfunzione epatica influisce profondamente sulla salute di una persona», spiega Bakker, del Centro medico universitario di Groningen (sito web in olandese). I modelli informatici di PoLiMeR rappresentano diversi livelli di complessità e sono stati progettati per riprodurre i processi molecolari sottostanti coinvolti nelle malattie metaboliche. Sono stati utilizzati: dati dei pazienti, organoidi derivati dai pazienti (fegato su chip in miniatura con più tipi di cellule e vascolarizzazione), sezioni sottili di organi derivati dai pazienti e studi sugli animali. È stato realizzato un modello dettagliato di una molecola di glicogeno per capire meglio come cresce, forma rami e viene scissa per rilasciare glucosio. «Includendo le mutazioni genetiche specifiche che codificano gli enzimi coinvolti, potremmo prevedere meglio come certe malattie influenzano la struttura del glicogeno e la regolazione dei livelli di glucosio nel sangue», osserva Bakker. Per quanto riguarda la via metabolica, è stata modellizzata l’ossidazione dei grassi nelle cellule mentre l’inclusione dei livelli enzimatici specifici del paziente ha contribuito a spiegare perché alcuni pazienti presentano sintomi gravi, mentre altri presentano sintomi lievi o non presentano sintomi. «Questo modello ha evidenziato l’impatto delle differenze individuali nella capacità di mantenere livelli sufficientemente elevati di coenzima A (un derivato della vitamina B5). I pazienti affetti da MCADD rischiano una grave carenza di coenzima A che può esacerbare i sintomi, in particolare in condizioni di stress, come il freddo», afferma Bakker. Il team ha anche costruito un modello a livello di cellula intera, che comprende tutte le reazioni epatiche conosciute e riflette il modo in cui i processi metabolici vengono reindirizzati dall’organismo in caso di malattia metabolica. «Il modello ha suggerito che l’alterazione del metabolismo delle vitamine può svolgere un ruolo importante nella glicogenosi», aggiunge Bakker. Per l’analisi, il team è ricorso alla spettrometria di massa per quantificare le concentrazioni di proteine nelle cellule che catalizzano i processi metabolici (enzimi), le concentrazioni dei metaboliti stessi o, incorporando isotopi stabili, i tassi di questi processi.
Avvicinare la medicina dei sistemi alla pratica clinica
A sostegno degli obiettivi dell’UE in ambito sanitario per una maggiore diffusione della medicina personalizzata, i ricercatori sperano ora di portare la medicina dei sistemi più vicino alla pratica clinica, dove il loro approccio potrebbe essere applicato a una serie di trattamenti e ad altre malattie, come il diabete. «Anche se le terapie geniche potranno un giorno ridurre i rischi legati alle malattie metaboliche, avremo comunque bisogno di strumenti per ottimizzare e valutare questi trattamenti, ad esempio monitorando la produzione di glucosio, che stiamo già sperimentando sui pazienti », afferma Terry Derks, pediatra metabolico e ricercatore PoLiMeR. Inoltre, nell’ambito di un nuovo consorzio, si approfondirà anche il metabolismo delle vitamine e dei cofattori. «Gli integratori di vitamine potrebbero rivelarsi un modo molto conveniente e accessibile per la gestione dei sintomi da parte dei pazienti affetti da malattie metaboliche ereditarie», conclude Bakker.
Parole chiave
PoLiMeR, malattia metabolica, fegato, grasso, carboidrati, glicogeno, metaboliti, glucosio, coenzima A, modello
