Des modèles personnalisés pour mieux appréhender les maladies métaboliques
Les maladies métaboliques génétiques MMG sont des maladies génétiques où l’organisme ne peut pas traiter les nutriments de manière appropriée, ce qui peut entraîner des carences en métabolites ou l’accumulation de métabolites toxiques. Plus de 1 900 maladies de ce type ont été recensées à ce jour. La plupart des traitements impliquent des ajustements alimentaires, des compléments nutritifs ou l’élimination des nutriments toxiques de l’alimentation, ce qui, selon Barbara Bakker, coordinatrice du projet PoLiMer, «n’est généralement pas si simple et peut avoir un impact considérable sur les patients et les familles». PoLiMeR s’est penché sur le déficit en acyl-coenzyme A déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD) et la maladie génétique du métabolisme des glucides (GSD), des maladies qui se caractérisent par le fait que les patients ne peuvent pas traiter correctement les graisses ou les hydrates de carbone, respectivement, et risquent donc une hypoglycémie potentiellement mortelle pendant le sommeil ou durant un exercice physique intense. Les modèles informatiques de PoLiMeR, conçus pour mieux prédire la progression de la maladie chez chaque patient, pourraient un jour aider les cliniciens à identifier les personnes susceptibles de présenter des symptômes graves ou encore de répondre favorablement au traitement. En tant que projet soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, PoLiMeR a formé 15 chercheurs en début de carrière dans les domaines clinique, expérimental et informatique de la médecine systémique.
Apprendre à partir de modèles de maladies spécifiques aux patients
PoLiMer s’est concentré sur les maladies liées au foie. «Le foie est la plaque tournante de la régulation métabolique de l’organisme, de la transformation et du stockage des nutriments et de la détoxification des métabolites nocifs. Le dysfonctionnement du foie affecte donc profondément la santé d’un individu», explique Barbara Bakker, du Centre médical universitaire de Groningue (site web en néerlandais). Les modèles informatiques de PoLiMeR représentent différents niveaux de complexité et ont été conçus pour reproduire les processus moléculaires sous-jacents impliqués dans les maladies métaboliques. Ils s’appuient sur des données de patients, des organoïdes dérivés de patients (foie miniature sur puce avec plusieurs types de cellules et un système vasculaire), de fines tranches d’organes issus de patients et des études animales. Un modèle détaillé d’une molécule de glycogène a été réalisé afin de mieux comprendre son développement, la manière dont elle forme des branches et est décomposée pour libérer du glucose. «En incluant des mutations génétiques spécifiques qui codent les enzymes impliquées, nous pourrions mieux anticiper la manière dont certaines maladies affectent la structure du glycogène et la régulation des niveaux de glucose dans le sang»,fait remarquer Barbara Bakker. En ce qui concerne la voie métabolique, l’oxydation des graisses dans les cellules a été modélisée, l’inclusion de niveaux d’enzymes spécifiques au patient permettant d’expliquer pourquoi certains patients présentent des symptômes graves, tandis que d’autres ne présentent que des symptômes légers ou n’en présentent aucun. «Ce modèle a mis en évidence l’impact des différences individuelles dans la capacité à maintenir des niveaux suffisamment élevés de coenzyme A (un dérivé de la vitamine B5). Les patients atteints de MCADD risquent de souffrir d’une grave carence en coenzyme A, ce qui peut exacerber les symptômes, en particulier dans des conditions de stress, telles que le froid», explique Barbara Bakker. L’équipe a également conçu un modèle au niveau de la cellule entière, qui englobe toutes les réactions hépatiques connues et reflète la manière dont les processus métaboliques sont réorientés par l’organisme en cas de maladie métabolique. «Ce modèle suggère qu’une altération du métabolisme des vitamines pourrait également jouer un rôle important dans la GSD», ajoute Barbara Bakker. Pour l’analyse, l’équipe a recouru à la spectrométrie de masse pour quantifier les concentrations de protéines dans les cellules qui catalysent les processus métaboliques (enzymes), les concentrations de métabolites eux-mêmes ou, en incorporant des isotopes stables, les taux de ces processus.
Rapprocher la médecine systémique de la clinique
Dans le cadre des objectifs de l’UE en matière de soins de santé pour une médecine plus personnalisée, les chercheurs espèrent maintenant rapprocher la médecine systémique de la clinique, où leur approche pourrait être appliquée à divers traitements, et à d’autres maladies, telles que le diabète. «Si les thérapies géniques pourront un jour réduire les risques liés aux maladies métaboliques, nous aurons toujours besoin d’outils permettant d’optimiser et d’évaluer ces traitements en surveillant la production de glucose, par exemple, ce que nous testons déjà sur des patients », déclare Terry Derks, pédiatre spécialiste du métabolisme et chercheur du projet PoLiMeR. En outre, une étude approfondie du métabolisme des vitamines et des cofacteurs sera également entreprise, dans le cadre d’un nouveau consortium. «Les compléments vitaminés pourraient constituer un moyen très abordable et accessible pour les patients atteints de MMG de gérer leurs symptômes», conclut Barbara Bakker.
Mots‑clés
PoLiMeR, maladie métabolique, foie, graisse, hydrates de carbone, glycogène, métabolites, glucose, coenzyme A, modèle
