Spersonalizowane modele zapewniają informacje na temat chorób metabolicznych
Wrodzone choroby metaboliczne IEM to choroby genetyczne, w których organizm nie jest w stanie prawidłowo przetwarzać składników odżywczych, co może prowadzić do niedoborów metabolitów lub akumulacji toksycznych metabolitów. Istnieje ponad 1900 takich chorób. Większość metod leczenia obejmuje dostosowanie diety, suplementację składników odżywczych lub usunięcie toksycznych składników odżywczych z diety, co według Barbary Bakker, koordynatorki projektu PoLiMer, „często nie jest takie proste i może bardzo wpływać na pacjentów i ich rodziny”. Projekt PoLiMeR skupił się na niedoborze dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych (MCADD) i chorobie spichrzeniowej glikogenu (GSD), czyli chorobach, w których pacjenci nie są w stanie prawidłowo przetwarzać odpowiednio tłuszczu lub węglowodanów, co grozi potencjalnie śmiertelnym niskim poziomem glukozy we krwi podczas snu lub forsownych ćwiczeń. Modele komputerowe opracowane w ramach projektu PoLiMeR w celu lepszego przewidywania progresji choroby u poszczególnych pacjentów, mogą pewnego dnia pomóc klinicystom zidentyfikować osoby, u których istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych objawów lub dobrej odpowiedzi na leczenie. Jako projekt wspierany przez działania „Maria Skłodowska-Curie”, PoLiMeR przeszkolił 15 badaczy na wczesnym etapie kariery (ESR) w ramach klinicznych, eksperymentalnych i obliczeniowych filarów medycyny systemowej.
Uczenie się na podstawie modeli chorób specyficznych dla pacjenta
Projekt PoLiMer koncentruje się na chorobach związanych z wątrobą. „Wątroba stanowi centrum regulacji metabolizmu organizmu, przetwarzania i przechowywania składników odżywczych oraz detoksykacji szkodliwych metabolitów, dlatego dysfunkcja wątroby ma głęboki wpływ na zdrowie człowieka” — wyjaśnia Bakker z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Groningen (strona w języku niderlandzkim). Modele komputerowe PoLiMeR reprezentowały różne poziomy złożoności i zostały opracowane w celu odtworzenia podstawowych procesów molekularnych związanych z chorobami metabolicznymi. Zostały oparte na: danych pacjenta, pochodzącym od pacjenta organoidzie (miniaturowa wątroba na chipie z wieloma typami komórek i układem naczyniowym), cienkich plasterkach narządów pochodzących od pacjenta i badaniach na zwierzętach. Stworzono szczegółowy model cząsteczki glikogenu, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób rośnie, tworzy rozgałęzienia i jest rozkładany w celu uwolnienia glukozy. „Dzięki uwzględnieniu określonych mutacji genetycznych, które kodują biorące udział enzymy moglibyśmy lepiej przewidzieć, w jaki sposób niektóre choroby wpływają na strukturę glikogenu i regulację poziomu glukozy we krwi” — zauważa Bakker. Jeśli chodzi o szlak metaboliczny, modelowano utlenianie tłuszczu w komórkach, przy czym uwzględnienie poziomów enzymów specyficznych dla pacjenta pomogło wyjaśnić, dlaczego niektórzy z nich mają poważne objawy, podczas gdy inni — łagodne lub nie mają ich wcale. „Model ten podkreślił wpływ indywidualnych różnic w zdolności do utrzymania wystarczająco wysokiego poziomu koenzymu A (pochodnej witaminy B5). Pacjenci z MCADD są narażeni na poważny niedobór koenzymu A, który może nasilać objawy, szczególnie w warunkach stresowych, takich jak przeziębienie” — mówi Bakker. Zespół zbudował również model na poziomie całej komórki, obejmujący wszystkie znane reakcje wątroby i odzwierciedlający sposób, w jaki procesy metaboliczne są przekierowywane przez organizm w przypadku choroby metabolicznej. „Model ten sugeruje, że zmieniony metabolizm witamin może również odgrywać ważną rolę w GSD” — dodaje Bakker. Do analizy zespół wykorzystał spektrometrię mas do ilościowego określenia stężenia białek w komórkach, które katalizują procesy metaboliczne (enzymów), stężenia samych metabolitów lub, poprzez włączenie stabilnych izotopów, szybkości tych procesów.
Medycyna systemowa o krok bliżej do zastosowań klinicznych
Zgodnie z unijnymi celami opieki zdrowotnej w zakresie większego wykorzystania medycyny spersonalizowanej naukowcy mają teraz nadzieję przybliżyć medycynę systemową do zastosowań klinicznych — ich podejście mogłoby zostać zastosowane do szeregu terapii, a także innych chorób, takich jak cukrzyca. „Terapie genowe mogą pewnego dnia zmniejszyć ryzyko związane z chorobami metabolicznymi, ale nadal będziemy potrzebować narzędzi do optymalizacji i oceny tych terapii, na przykład poprzez monitorowanie produkcji glukozy, które już teraz są testowane na pacjentach” — mówi Terry Derks, pediatra metaboliczny i badacz projektu PoLiMeR. Dodatkowo, w ramach nowego konsorcjum, podjęte zostaną również pogłębione badania nad metabolizmem witamin i kofaktorów. „Suplementy witaminowe mogą okazać się bardzo przystępnym i dostępnym dla pacjentów z IEM sposobem radzenia sobie z objawami” — podsumowuje Bakker.
Słowa kluczowe
PoLiMeR, choroba metaboliczna, wątroba, tłuszcz, węglowodany, glikogen, metabolity, glukoza, koenzym A, model
