Spersonalizowane modele zapewniają informacje na temat chorób metabolicznych
Wrodzone choroby metaboliczne IEM(odnośnik otworzy się w nowym oknie) to choroby genetyczne, w których organizm nie jest w stanie prawidłowo przetwarzać składników odżywczych, co może prowadzić do niedoborów metabolitów lub akumulacji toksycznych metabolitów. Istnieje ponad 1900 takich chorób(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Większość metod leczenia obejmuje dostosowanie diety, suplementację składników odżywczych lub usunięcie toksycznych składników odżywczych z diety, co według Barbary Bakker, koordynatorki projektu PoLiMer(odnośnik otworzy się w nowym oknie), „często nie jest takie proste i może bardzo wpływać na pacjentów i ich rodziny”. Projekt PoLiMeR skupił się na niedoborze dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (MCADD) i chorobie spichrzeniowej glikogenu(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (GSD), czyli chorobach, w których pacjenci nie są w stanie prawidłowo przetwarzać odpowiednio tłuszczu lub węglowodanów, co grozi potencjalnie śmiertelnym niskim poziomem glukozy we krwi podczas snu lub forsownych ćwiczeń. Modele komputerowe opracowane w ramach projektu PoLiMeR w celu lepszego przewidywania progresji choroby u poszczególnych pacjentów, mogą pewnego dnia pomóc klinicystom zidentyfikować osoby, u których istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych objawów lub dobrej odpowiedzi na leczenie. Jako projekt wspierany przez działania „Maria Skłodowska-Curie”(odnośnik otworzy się w nowym oknie), PoLiMeR przeszkolił 15 badaczy na wczesnym etapie kariery (ESR) w ramach klinicznych, eksperymentalnych i obliczeniowych filarów medycyny systemowej.
Uczenie się na podstawie modeli chorób specyficznych dla pacjenta
Projekt PoLiMer koncentruje się na chorobach związanych z wątrobą. „Wątroba stanowi centrum regulacji metabolizmu organizmu, przetwarzania i przechowywania składników odżywczych oraz detoksykacji szkodliwych metabolitów, dlatego dysfunkcja wątroby ma głęboki wpływ na zdrowie człowieka” — wyjaśnia Bakker z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Groningen(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (strona w języku niderlandzkim). Modele komputerowe PoLiMeR reprezentowały różne poziomy złożoności i zostały opracowane w celu odtworzenia podstawowych procesów molekularnych związanych z chorobami metabolicznymi. Zostały oparte na: danych pacjenta, pochodzącym od pacjenta organoidzie(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (miniaturowa wątroba na chipie z wieloma typami komórek i układem naczyniowym), cienkich plasterkach narządów pochodzących od pacjenta i badaniach na zwierzętach. Stworzono szczegółowy model cząsteczki glikogenu, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób rośnie, tworzy rozgałęzienia i jest rozkładany w celu uwolnienia glukozy. „Dzięki uwzględnieniu określonych mutacji genetycznych, które kodują biorące udział enzymy moglibyśmy lepiej przewidzieć, w jaki sposób niektóre choroby wpływają na strukturę glikogenu i regulację poziomu glukozy we krwi” — zauważa Bakker. Jeśli chodzi o szlak metaboliczny, modelowano utlenianie tłuszczu w komórkach, przy czym uwzględnienie poziomów enzymów specyficznych dla pacjenta pomogło wyjaśnić, dlaczego niektórzy z nich mają poważne objawy, podczas gdy inni — łagodne lub nie mają ich wcale. „Model ten podkreślił wpływ indywidualnych różnic w zdolności do utrzymania wystarczająco wysokiego poziomu koenzymu A (pochodnej witaminy B5). Pacjenci z MCADD są narażeni na poważny niedobór koenzymu A, który może nasilać objawy, szczególnie w warunkach stresowych, takich jak przeziębienie” — mówi Bakker. Zespół zbudował również model na poziomie całej komórki, obejmujący wszystkie znane reakcje wątroby i odzwierciedlający sposób, w jaki procesy metaboliczne są przekierowywane przez organizm w przypadku choroby metabolicznej. „Model ten sugeruje, że zmieniony metabolizm witamin może również odgrywać ważną rolę w GSD” — dodaje Bakker. Do analizy zespół wykorzystał spektrometrię mas(odnośnik otworzy się w nowym oknie) do ilościowego określenia stężenia białek w komórkach, które katalizują procesy metaboliczne (enzymów), stężenia samych metabolitów lub, poprzez włączenie stabilnych izotopów, szybkości tych procesów.
Medycyna systemowa o krok bliżej do zastosowań klinicznych
Zgodnie z unijnymi celami opieki zdrowotnej w zakresie większego wykorzystania medycyny spersonalizowanej(odnośnik otworzy się w nowym oknie) naukowcy mają teraz nadzieję przybliżyć medycynę systemową do zastosowań klinicznych — ich podejście mogłoby zostać zastosowane do szeregu terapii, a także innych chorób, takich jak cukrzyca. „Terapie genowe mogą pewnego dnia zmniejszyć ryzyko związane z chorobami metabolicznymi, ale nadal będziemy potrzebować narzędzi do optymalizacji i oceny tych terapii, na przykład poprzez monitorowanie produkcji glukozy, które już teraz są testowane na pacjentach(odnośnik otworzy się w nowym oknie)” — mówi Terry Derks, pediatra metaboliczny i badacz projektu PoLiMeR. Dodatkowo, w ramach nowego konsorcjum, podjęte zostaną również pogłębione badania nad metabolizmem witamin i kofaktorów. „Suplementy witaminowe mogą okazać się bardzo przystępnym i dostępnym dla pacjentów z IEM sposobem radzenia sobie z objawami” — podsumowuje Bakker.
