Renforcer les lymphocytes T multifonctionnels pour lutter contre le cancer
La thérapie par cellules T adoptives (CTA) est un traitement innovant pour les patients atteints de cancers avancés et dont le pronostic est défavorable. Elle consiste à introduire des lymphocytes T – un type de cellule immunitaire – dans l’organisme pour combattre la tumeur. Bien que le traitement soit prometteur, les CTA sont entravées par une infiltration insuffisante de lymphocytes T, une faible activation des cellules au niveau de la tumeur et leur suppression par les systèmes immunitaires locaux. La plupart des efforts visant à améliorer les CTA se sont concentrés sur l’amélioration de l’activation des cellules, avec un succès limité. L’utilisation de récepteurs de chimiokines, des protéines capables de diriger les cellules thérapeutiques vers le tissu tumoral, est une voie prometteuse pour l’amélioration des CTA. Cette technique a été mise au point par Sebastian Kobold à l’Université Ludwig Maximilian de Munich et utilise des récepteurs modulaires supplémentaires capables de changer la cible de l’antigène (introduit dans les lymphocytes T). Cela permet d’élargir le répertoire des cellules tumorales pouvant être ciblées. L’activité des lymphocytes T disparaît également lorsque l’antigène se décompose, ce qui minimise les effets secondaires. «Cela permet de s’attaquer à deux mécanismes de résistance à la thérapie par cellules T: l’accès des lymphocytes T aux tissus tumoraux et l’hétérogénéité des antigènes», explique Sebastian Kobold. Dans le cadre du projet ARMOR-T, financé par le Conseil européen de la recherche, le coordinateur du projet, Sebastian Kobold, et ses collègues ont poursuivi le développement de la prochaine génération de CTA par l’ingénierie des lymphocytes T et l’édition génétique de molécules suppressives afin d’abaisser les niveaux de suppression immunitaire dans l’organisme. «Je suis fier d’avoir apporté la preuve de l’utilité des récepteurs de chimiokines pour la thérapie cellulaire et d’avoir annoncé un changement de mentalité dans le domaine de la thérapie cellulaire, auparavant centré sur le ciblage», déclare Sebastian Kobold.
Démonstration de l’efficacité de l’édition de gènes dans les CTA
Le projet ARMOR-T a utilisé des tests in vitro et in vivo, ainsi que des modèles dérivés de patients pour fournir les bases du développement préclinique et clinique de cette technique pionnière. L’équipe a mené une série d’expériences pour prouver la faisabilité de l’incorporation de l’édition de gènes dans les CTA et pour en démontrer la sécurité et l’efficacité. L’une des principales méthodes utilisées a été le «ciseau à gènes», le génie génétique CRISPR-Cas9, qui permet de découper les gènes et de les supprimer ou de les remplacer. Le projet a utilisé des modèles de cancer du pancréas pour explorer plus avant les effets du traitement.
Démonstration de la preuve de concept
Le résultat le plus important du projet ARMOR-T a été la preuve de concept réussie de la stratégie, montrant que les récepteurs de chimiokine et les récepteurs modulaires fonctionnent dans les modèles précliniques. «Il s’agit d’un travail préparatoire pour la traduction clinique dans les années à venir», ajoute Sebastian Kobold. «Nous avons également réussi à apporter la preuve du concept dans le mélanome, et d’autres études sont en cours dans d’autres entités que ARMOR-T.»
Vers la prochaine génération de CTA
L’équipe travaille désormais sur des produits de nouvelle génération utilisant l’apprentissage automatique pour générer des cellules adaptées aux caractéristiques précises de tumeurs données, ce qui constitue l’objectif de la bourse de consolidation du CER de Sebastian Kobold. «Avec l’aide d’une subvention de démonstration du bien-fondé de la conception, nous travaillons actuellement sur une cible spécifique que nous avons identifiée pour une utilisation thérapeutique», déclare Sebastian Kobold. L’équipe espère pouvoir à terme traduire les résultats du projet ARMOR-T en thérapeutiques cliniques. «Malheureusement, l’expression “avenir proche” est relative dans le cas de la thérapie cellulaire et génique, où les processus de réglementation, de production et de mise en œuvre sont intenses et coûteux», note-t-il.
Mots‑clés
ARMOR-T, thérapie par cellules T adoptives, efficacité, édition de gènes, ACT, CRISPR-Cas9, génie génétique
