Multifunktionale T-Zellen zur Krebsbekämpfung stärken
Die adoptive T-Zell-Therapie ist eine innovative Behandlung für Personen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und einer möglicherweise schlechten Prognose. Dabei werden T-Zellen – eine Art von Immunzellen – in den Körper eingeschleust, um den Tumor zu bekämpfen. Obwohl die Behandlung vielversprechend ist, wird die adoptive T-Zell-Therapie durch eine unzureichende Infiltration von T-Zellen, eine unzureichende Zellaktivierung am Tumor und die Unterdrückung der T-Zellen durch das lokale Immunsystem behindert. Die meisten Bemühungen zur Optimierung der adoptiven T-Zell-Therapie haben sich auf die Verbesserung der Zellaktivierung konzentriert, mit begrenztem Erfolg. Ein vielversprechender Weg zur Verbesserung der adoptiven T-Zell-Therapie ist der Einsatz von Chemokinrezeptoren, d. h. von Proteinen, die therapeutische Zellen zum Tumorgewebe leiten können. Das Verfahren wurde von Sebastian Kobold an der Ludwig-Maximilians-Universität München(öffnet in neuem Fenster) entwickelt. Dabei werden zusätzliche modulare Rezeptoren, die das Ziel des Antigens (eingeführte T-Zellen) verändern können, eingesetzt. Dadurch wird das Repertoire der angreifbaren Tumorzellen erweitert. Die Aktivität der T-Zellen löst sich außerdem auf, wenn das Antigen zerfällt, wodurch Nebenwirkungen minimiert werden. „Damit werden zwei Resistenzmechanismen gegen die T-Zell-Therapie angegangen: der Zugang der T-Zellen zum Tumorgewebe und die Antigenheterogenität“, kommentiert Kobold. In dem vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) (ERC) finanzierten Projekt ARMOR-T haben Projektkoordinator Kobold und sein Team die nächste Generation der adoptiven T-Zell-Therapie durch Manipulation von T-Zellen und die Genomeditierung unterdrückender Moleküle weiterentwickelt, um den Grad der Immunsuppression im Körper zu senken. „Ich bin stolz darauf, den Beweis für den Nutzen von Chemokinrezeptoren für die Zelltherapie erbracht und einen Sinneswandel auf dem ehemals zielgerichteten Gebiet der Zelltherapie eingeläutet zu haben“, sagt Kobold.
Die Wirksamkeit der Genomeditierung in der adoptiven T-Zell-Therapie nachweisen
Im Rahmen des Projekts ARMOR-T wurden In-vitro- und In-vivo-Tests sowie Patientenmodelle eingesetzt, um die Grundlagen für die präklinische und klinische Entwicklung dieses bahnbrechenden Verfahrens zu schaffen. Das Team führte eine Reihe von Experimenten durch, um die Durchführbarkeit der Genomeditierung in der adoptiven T-Zell-Therapie zu beweisen und seine Sicherheit und Wirksamkeit nachzuweisen. Eine der wichtigsten Methoden war die sogenannte „Genschere“, die Gentechnik CRISPR-Cas9, mit der Gene ausgeschnitten und gelöscht oder ersetzt werden können. Projektintern wurden Modelle von Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet, um die Auswirkungen der Behandlung weiter zu beleuchten.
Den Konzeptnachweis erbringen
Das wichtigste Ergebnis des Projekts ARMOR-T war der erfolgreiche Konzeptnachweis der Strategie, der verdeutlichte, dass Chemokinrezeptoren und modulare Rezeptoren in präklinischen Modellen funktionieren. „Es bildet die Grundlage für die klinische Umsetzung in den kommenden Jahren“, fügt Kobold hinzu. „Es ist uns außerdem gelungen, den Konzeptnachweis beim Melanom zu erbringen, und es laufen weitere Studien bei anderen Einrichtungen als ARMOR-T.“
Auf dem Weg zur nächsten Generation der adoptiven T-Zell-Therapie
Das Team arbeitet derzeit an Produkten der nächsten Generation, die maschinelles Lernen nutzen, um Zellen zu erzeugen, die an die genauen Merkmale bestimmter Tumore angepasst sind – das ist auch der Schwerpunkt von Kobolds ERC Consolidator Grant. „Mithilfe eines Zuschusses zum Konzeptnachweis arbeiten wir jetzt an einem spezifischen Ziel, das wir für die therapeutische Nutzung anvisiert haben“, sagt Kobold. Das Team hofft, die Ergebnisse des Projekts ARMOR-T schließlich in klinische Therapeutika umsetzen zu können. „Leider ist ‚nahe Zukunft‘ ein dehnbarer Begriff für die Zell- und Gentherapie, wo die Prozesse zur Regulierung, Produktion und Umsetzung intensiv und kostspielig sind“, stellt er fest.
