Reforzar los linfocitos T multifuncionales para combatir el cáncer
El tratamiento mediante transferencia adoptiva de linfocitos T (ACT, por sus siglas en inglés) es un tratamiento innovador para pacientes con cáncer avanzado y que pueden tener un mal pronóstico. Consiste en introducir linfocitos T —un tipo de células inmunitarias— en el organismo para combatir el tumor. Aunque el tratamiento ha demostrado ser prometedor, el ACT se ve obstaculizado por una infiltración insuficiente de linfocitos T, una activación celular deficiente en el tumor y la supresión de los linfocitos T por parte de los sistemas inmunitarios locales. La mayoría de los esfuerzos para mejorar el ACT se han centrado en mejorar la activación celular, con un éxito limitado. Una vía prometedora para mejorar el ACT es utilizar receptores de quimiocinas, que son proteínas capaces de dirigir los linfocitos T terapéuticos hacia el tejido tumoral. La técnica fue desarrollada por Sebastian Kobold en la Universidad Ludwig-Maximilians de Múnich y utiliza receptores modulares adicionales capaces de cambiar la diana del antígeno (linfocitos T introducidos). De este modo, se amplía el repertorio de células tumorales que pueden servir de diana. La actividad de los linfocitos T también desaparece al descomponerse el antígeno, lo que minimiza los efectos secundarios. «Esto aborda dos mecanismos de resistencia al tratamiento con linfocitos T: el acceso de los linfocitos T al tejido tumoral y la heterogeneidad de los antígenos», explica Kobold. En el proyecto ARMOR-T, financiado por el Consejo Europeo de Investigación (CEI), el coordinador del proyecto, Kobold, y sus colegas siguieron desarrollando la próxima generación de ACT mediante la ingeniería de linfocitos T y la edición genética de moléculas supresoras con el fin de reducir los niveles de inmunosupresión en el organismo. «Estoy orgulloso de haber aportado pruebas de la utilidad de los receptores de quimiocinas para la terapia celular y de haber anunciado un cambio de mentalidad en este campo, hasta ahora centrado en las dianas», afirma Kobold.
Demostración de la eficacia de la edición genética en el ACT
El equipo del proyecto ARMOR-T utilizó pruebas «in vitro» e «in vivo», así como modelos derivados de pacientes para sentar las bases del desarrollo preclínico y clínico de esta técnica pionera. El equipo llevó a cabo una serie de experimentos para probar la viabilidad de incorporar la edición genética al ACT y demostrar su seguridad y eficacia. Uno de los métodos clave empleados fue la llamada «tijera genética», la ingeniería genética CRISPR/Cas9, que permite cortar y eliminar o sustituir genes. En el proyecto se utilizaron modelos de cáncer de páncreas para estudiar más en detalle las repercusiones del tratamiento.
Demostración de la prueba de concepto
El resultado más importante del proyecto ARMOR-T fue el éxito de la prueba de concepto de la estrategia, que demostró que los receptores de quimiocinas y los receptores modulares funcionan en modelos preclínicos. «Esto sienta las bases para la aplicación clínica en los próximos años —añade Kobold—. También conseguimos aportar una prueba de concepto en melanoma y hay más estudios en curso en otras entidades a parte de ARMOR-T».
Hacia la próxima generación de ACT
El equipo trabaja ahora en productos de nueva generación que utilicen el aprendizaje automático para generar células adaptadas a las características precisas de determinados tumores, el objetivo de la subvención de consolidación del CEI concedida a Kobold. «Con la ayuda de una subvención de prueba de concepto, ahora estamos trabajando en una diana específica que hemos identificado para uso terapéutico», dice Kobold. El equipo espera que, con el tiempo, los resultados del proyecto ARMOR-T se traduzcan en tratamientos clínicos. «Por desgracia, “futuro próximo” es un término relativo para la terapia celular y génica, donde los procesos de regulación, producción e implantación son intensos y costosos», señala.
Palabras clave
ARMOR-T, tratamiento mediante transferencia adoptiva de linfocitos T, eficacia, edición genética, ACT, CRISPR/Cas9, ingeniería genética
