Rafforzare le cellule T multifunzionali per combattere il cancro
La terapia adottiva con cellule T (ACT, adoptive T-cell), un trattamento innovativo destinato ai pazienti affetti da tumori in stadio avanzato caratterizzati da una prognosi infausta, prevede l’introduzione nell’organismo dei linfociti T, un tipo di cellula immunitaria, per combattere il cancro. Sebbene il trattamento si sia dimostrato promettente, l’ACT è ostacolata da problematiche quali insufficiente infiltrazione delle cellule T, inadeguata attivazione cellulare presso il tumore e soppressione dei linfociti T da parte del sistema immunitario locale. La maggior parte degli sforzi intrapresi al fine di migliorare questa terapia si è concentrata sull’ottimizzazione dell’attivazione delle cellule, ottenendo tuttavia un successo limitato. Una strada promettente per migliorare l’ACT è costituita dall’impiego dei recettori per le chemochine, proteine in grado di indirizzare le cellule terapeutiche verso il tessuto tumorale. Questa tecnica è stata sviluppata da Sebastian Kobold presso l’Università Ludwig Maximilian di Monaco di Baviera e utilizza recettori modulari aggiuntivi in grado di cambiare il bersaglio dell’antigene (introdotto dalle cellule T), ampliando in tal modo il repertorio delle cellule tumorali bersagliabili. Inoltre, l’attività delle cellule T svanisce con la soppressione dell’antigene, riducendo al minimo gli effetti collaterali. «Ciò consente di affrontare due meccanismi di resistenza alla terapia con cellule T, ovvero l’accesso di tali linfociti al tessuto tumorale e l’eterogeneità dell’antigene», spiega Kobold. Nel progetto ARMOR-T, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca (CER), Kobold, che ha rivestito il ruolo di coordinatore, e i suoi colleghi hanno sviluppato ulteriormente la prossima generazione di ACT mediante l’ingegnerizzazione di cellule T e molecole soppressive di editing genico, con l’obiettivo di ridurre i livelli di soppressione immunitaria nell’organismo. «Sono fiero di aver dimostrato l’utilità dei recettori delle chemochine per la terapia cellulare e di aver dato il via a un cambiamento di mentalità per quanto concerne tale tipo di trattamento, solitamente incentrato sui bersagli», afferma Kobold.
Dimostrare l’efficacia dell’editing genico nell’ACT
Il progetto ARMOR-T ha impiegato test in vitro e in vivo, nonché modelli derivati da pazienti, al fine di fornire le basi per lo sviluppo preclinico e clinico di questa tecnica pionieristica. Il team ha condotto una serie di esperimenti per dimostrare la fattibilità dell’integrazione dell’editing genico nell’ACT, nonché per provarne la sicurezza e l’efficacia. Uno dei metodi chiave utilizzati è stata la cosiddetta «forbice genica», il sistema di ingegneria genetica CRISPR-Cas9, che consente di tagliare i geni e di cancellarli o sostituirli. Il progetto si è avvalso di modelli di cancro pancreatico allo scopo di esplorare ulteriormente gli impatti del trattamento.
Dimostrare la prova di concetto
Il risultato più importante del progetto ARMOR-T è stato il successo ottenuto dalla prova di concetto della strategia, che ha consentito di dimostrare il funzionamento dei recettori delle chemochine e dei recettori modulari in modelli preclinici. «Tale esito rappresenta le fondamenta per la traduzione clinica negli anni a venire», aggiunge Kobold. «Siamo inoltre riusciti a fornire una prova di concetto nel melanoma e ulteriori studi sono in corso nell’ambito di altre iniziative, al di là di ARMOR-T.»
Verso la prossima generazione di terapie ACT
L’équipe sta ora lavorando su prodotti di nuova generazione che utilizzano l’apprendimento automatico per generare cellule adatte alle precise caratteristiche di determinati tumori, il che costituisce il fulcro dell’attenzione rivolta dalla sovvenzione di consolidamento del CER di Kobold. «Con l’aiuto di una sovvenzione per la verifica teorica, stiamo lavorando su un bersaglio specifico che abbiamo identificato per l’uso terapeutico», dichiara Kobold. Il team si augura di tradurre in futuro i risultati del progetto ARMOR-T in terapie cliniche. «Purtroppo, “prossimo futuro” è un termine relativo per la terapia cellulare e genica, che sono caratterizzate da processi di regolamentazione, produzione e implementazione intensi e costosi», conclude.
Parole chiave
ARMOR-T, terapia adottiva con cellule T, efficacia, editing genico, ACT, CRISPR-Cas9, ingegneria genetica
