Les secrets de la mort cellulaire pourraient améliorer le traitement des maladies inflammatoires
La pyroptose, également connue sous le nom de «mort cellulaire programmée», décrit la mort cellulaire activement induite lorsque les cellules se décomposent, libérant des molécules comprenant des protéines de signalisation cellulaire appelées cytokines. Bénéfique pour un organisme en cas d’infection, car elle attire les cellules immunitaires pour combattre et éliminer les agents pathogènes, la pyroptose élimine également les cellules qui, autrement, serviraient d’hôtes aux agents pathogènes, tels que les bactéries et les virus, pour se répliquer. «Cependant, lorsque l’activation de la pyroptose dérape, par exemple dans le cas de maladies auto-inflammatoires, elle présente un risque pour la santé», note Petr Broz, coordinateur du projet InflamCellDeath, qui a été financé par le Conseil européen de la recherche. InflamCellDeath a permis d’en savoir plus sur les dernières étapes de la vie d’une cellule, en identifiant les protéines impliquées dans la coordination de la pyroptose et la manière dont leur activation est régulée. «De manière surprenante, nous avons découvert que même après que la pyroptose a commencé à fonctionner, les cellules ont encore des stratégies de survie, telles que la réparation de la membrane plasmique ou la prévention de la polymérisation des protéines et des dommages qu’elles peuvent causer», explique Petr Broz.
Les gasdermines, bourreaux des cellules toxiques
Les gasdermines sont des protéines simples qui contrôlent la pyroptose induite. Les cellules humaines expriment six gasdermines différentes, -A, -B, -C, -D, -E et -F, chacune composée de deux parties: l’une induit la pyroptose, tandis que l’autre se lie à la première, l’empêchant de tuer la cellule. Pour activer une gasdermine, les deux parties sont séparées par des protéases, des enzymes qui coupent les protéines comme des ciseaux. La plus étudiée est la caspase-1, qui détecte les infections microbiennes dans le cadre de la réponse immunitaire d’une cellule. Une fois que la caspase-1 active la gasdermine-D (active dans toutes les cellules du corps) en la coupant, la protéine s’insère dans la membrane plasmique de la cellule en formant un pore qui provoque le détachement de la molécule, ce qui conduit à la pyroptose.
Comprendre la réparation cellulaire
InflamCellDeath a exploré diverses méthodes, allant des études sur les protéines purifiées in vitro et dans les cellules à la validation des résultats dans des modèles animaux soumis à des infections bactériennes. L’une des premières études a cherché à savoir si les cellules étaient irrémédiablement condamnées après la formation des pores de gasdermine. «Nous avons découvert que les cellules pouvaient réparer les membranes endommagées, y compris les pores de gasdermine, en emballant la zone endommagée dans des vésicules pour l’expulser», explique Petr Broz. En se basant sur ces résultats, les chercheurs ont depuis montré que les cellules peuvent former des pores de gasdermine pour libérer des cytokines, avant de refermer leur membrane. En étudiant l’activation des gasdermines dans le cadre de la défense antibactérienne de l’hôte, l’équipe a également montré que les gasdermines -D et -E aidaient à lutter contre les infections à Yersinia, la source bactérienne de la peste. «De manière intrigante, les résultats indiquent que pendant l’infection, ces gasdermines assument la même fonction dans différents types de cellules, les -D activées dans les globules blancs appelés macrophages et les -E dans les globules blancs appelés neutrophiles », ajoute Petr Broz. Enfin, l’équipe a caractérisé la structure d’une protéine récemment identifiée, la ninjurine-1 (NINJ-1), qui forme de longs filaments pour favoriser la destruction de la membrane plasmique après la formation des pores de gasdermine. «Nous avons identifié la structure moléculaire de ces filaments et montré qu’ils peuvent former de grandes lésions dans les membranes, 10 à 20 fois plus grandes que les pores de la gasdermine», explique Petr Broz.
Identifier de nouveaux moyens de bloquer l’inflammation débilitante
Le mode de vie occidental moderne, qui implique généralement une alimentation riche en calories, est aujourd’hui l’un des principaux facteurs de maladies telles que le diabète de type 2. Comme nombre d’entre elles sont associées à une inflammation déclenchée par l’inflammasome NLRP3, l’inhibition de son activation pourrait offrir de nouveaux traitements efficaces. Les résultats d’InflamCellDeath pourraient contribuer à ces efforts. «Savoir comment la pyroptose est régulée lorsque les gasdermines deviennent incontrôlables est important pour la multitude de maladies auto-inflammatoires ainsi que pour les maladies inflammatoires chroniques telles que la goutte ou l’athérosclérose», remarque Petr Broz. L’équipe s’efforce à présent de valider ses résultats dans des modèles animaux de maladies inflammatoires répandues chez l’homme.
Mots‑clés
InflamCellDeath, cellule, inflammatoire, pyroptose, gasdermines, diabète, protéine, pathogène