Mechanizmy śmierci komórki mogą pomóc w leczeniu chorób zapalnych
Pyroptoza, znana jako „programowana śmierć komórki”, to pojęcie opisujące aktywnie indukowaną śmierć komórki, która polega na jej rozpadzie i uwolnieniu cząsteczek, w tym białek sygnałowych zwanych cytokinami. W przypadku wystąpienia zakażenia pyroptoza jest korzystna dla organizmu, ponieważ przyciąga komórki odpornościowe odpowiedzialne za walkę z patogenami i ich eliminację, jednocześnie doprowadzając do usunięcia komórek, które w przeciwnym razie służyłyby jako żywiciele dla bakterii czy wirusów, wspierając ich replikację. „Jednak w przypadku, gdy aktywacja pyroptozy przebiega nieprawidłowo, na przykład w przebiegu chorób autozapalnych, staje się zagrożeniem dla zdrowia”, zauważa Petr Broz, koordynator projektu InflamCellDeath, finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych. Zespół projektu InflamCellDeath przeprowadził badania rzucające więcej światła na końcowe etapy życia komórki dzięki identyfikacji białek zaangażowanych w koordynację procesu pyroptozy, a także wyjaśnieniu sposobu, w jaki ich aktywacja jest regulowana. „Co zaskakujące, odkryliśmy, że nawet po uruchomieniu procesu pyroptozy komórki nadal stosują strategie przetrwania, takie jak naprawa błony komórkowej czy powstrzymywanie białek przed polimeryzacją i powodowaniem uszkodzeń”, twierdzi Broz.
Gazderminy: toksyczni zabójcy komórek
Gazderminy to proste białka, które kontrolują proces indukowanej pyroptozy. W ludzkich komórkach zachodzi ekspresja sześciu różnych gazdermin: A, B, C, D, E i F, z których każda składa się z dwóch części – jedna inicjuje pyroptozę, natomiast druga odpowiada za związanie tej pierwszej, aby uniemożliwić jej uśmiercenie komórki. Do aktywacji gazderminy wymagane jest rozdzielenie tych dwóch części, za co odpowiedzialne są proteazy – enzymy rozcinające białka niczym nożyczki. Spośród nich najlepiej zbadaną jest kaspaza-1, która wykrywa zakażenia drobnoustrojami w ramach odpowiedzi immunologicznej komórki. Gdy kaspaza-1 przecina gazderminę D (aktywną w każdej komórce ciała) w celu jej aktywacji, białko wiąże się z błoną komórkową, tworząc por, który umożliwia pozbywanie się cząsteczek, co prowadzi do pyroptozy.
Zrozumieć mechanizmy naprawcze komórki
Zespół projektu InflamCellDeath przyjrzał się bliżej różnorodnym metodom, począwszy od badania oczyszczonych białek in vitro i w komórkach, a skończywszy na walidacji wyników w modelach zwierzęcych poddawanych zakażeniom bakteryjnym. W jednym z pierwszych badań próbowano odpowiedzieć na pytanie, czy komórki są nieodwołalnie skazane na śmierć w momencie utworzenia przez gazderminy wspomnianych porów. „Odkryliśmy, że komórki mogą naprawiać uszkodzoną błonę, w tym pory utworzone przez gazderminy, poprzez pakowanie uszkodzonego obszaru w pęcherzyki przeznaczone do wydalenia”, wyjaśnia Broz. Dzięki bardziej szczegółowej analizie tego odkrycia naukowcy wykazali, że komórki mogą tworzyć pory gazderminy, aby uwolnić cytokiny, a następnie ponownie uszczelnić błonę. Biorąc pod lupę proces aktywacji gazdermin, stanowiący część przeciwdrobnoustrojowej obrony gospodarza, zespół wykazał również, że gazderminy D i E pomagają zwalczać jersiniozę, chorobę wywoływaną przez bakterię z rodzaju Yersinia, tego samego, do którego należy pałeczka dżumy. „Co ciekawe, wyniki wskazywały, że podczas infekcji gazderminy pełniły tę samą funkcję w różnych typach komórek – D były aktywowane w białych krwinkach zwanych makrofagami, zaś gazderminy E w białych krwinkach zwanych neutrofilami”, dodaje Broz. Wreszcie, zespół zdołał sporządzić strukturalną charakterystykę zidentyfikowanego niedawno białka o nazwie ninjurin-1 (NINJ-1), które tworzy długie włókna mające na celu wzmocnienie procesu niszczenia błony komórkowej po pojawieniu się porów gazderminy. „Zidentyfikowaliśmy strukturę molekularną tych włókien, pokazując, że mogą one tworzyć w błonie rozleglejsze uszkodzenia, które są 10–20 razy większe niż pory gazderminy”, mówi Broz.
Nowe metody powstrzymywania wyniszczającego stanu zapalnego
Współczesny zachodni styl życia, oparty zazwyczaj o wysokokaloryczną dietę, jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za pojawianie się wielu chorób, jak na przykład cukrzyca typu 2. Ponieważ wiele z nich wiąże się z występowaniem stanów zapalnych wywoływanych przez inflamasom NLRP3, hamowanie jego aktywacji otwiera drzwi do nowych, skutecznych metod leczenia. Odkrycia dokonane przez zespół InflamCellDeath przybliżają nas do opracowania takich metod. „Wiedza o tym, w jaki sposób regulowana jest pyroptoza w przypadku, gdy gazderminy wymykają się spod kontroli, jest istotna z uwagi na ogromną liczbę chorób autozapalnych, a także przewlekłych stanów zapalnych, takich jak dna moczanowa czy miażdżyca”, zauważa Broz. Zespół pracuje teraz nad dalszą walidacją swoich odkryć, korzystając ze zwierzęcych modeli chorób zapalnych występujących u ludzi.
Słowa kluczowe
InflamCellDeath, komórka, stan zapalny, pyroptoza, gazderminy, cukrzyca, białko, patogeny
