Geheimnisse des Zelltods könnten Behandlung von Entzündungen verbessern
Pyroptose, auch bekannt als „programmierter Zelltod“, beschreibt den aktiv herbeigeführten Zelltod, bei dem sich Zellen zersetzen und dabei Moleküle freisetzen, darunter Zellsignalproteine, die sogenannten Zytokine. Die Pyroptose ist für einen Organismus bei einer Infektion von Vorteil, da sie Immunzellen zur Bekämpfung und Eliminierung von Krankheitserregern anlockt, und sie beseitigt auch die Zellen, die andernfalls als Wirte für die Vermehrung von Krankheitserregern, wie Bakterien und Viren, dienen würden. „Wenn die Aktivierung der Pyroptose jedoch fehlschlägt, zum Beispiel bei autoentzündliche Erkrankungen, stellt sie ein Gesundheitsrisiko dar“, kommentiert Petr Broz, Koordinator des Projekts InflamCellDeath, das vom Europäischen Forschungsrat finanziert wurde. InflamCellDeath hat mehr über die letzten Schritte im Leben einer Zelle enthüllt, indem es die Proteine bestimmt hat, die an der Koordination der Pyroptose beteiligt sind, und wie ihre Aktivierung reguliert wird. „Überraschenderweise haben wir festgestellt, dass die Zellen auch nach der Pyroptose noch Überlebensstrategien haben, wie die Reparatur der Plasmamembran oder die Verhinderung der Polymerisation von Proteinen, die Schäden verursachen“, sagt Broz.
Gasdermine: die Scharfrichter toxischer Zellen
Bei Gasderminen handelt es sich um die einfachen Proteine, die die induzierte Pyroptose steuern. Menschliche Zellen exprimieren sechs verschiedene Gasdermine: -A, -B, -C, -D, -E und -F, von denen jedes aus zwei Teilen besteht – der eine löst die Pyroptose aus, während der andere den ersten bindet und so verhindert, dass er die Zelle tötet. Um ein Gasdermin zu aktivieren, werden beide Teile durch Peptidasen getrennt, Enzyme, die Proteine wie eine Schere schneiden. Am besten untersucht ist Caspase-1, die eine mikrobielle Infektion als Teil der Immunantwort einer Zelle erkennt. Sobald Caspase-1 das Gasdermin-D (das in jeder Zelle des Körpers aktiv ist) aktiviert, indem es zerschnitten wird, fügt sich das Protein in die Plasmamembran einer Zelle ein und bildet eine Pore, die die Ablösung des Moleküls bewirkt, was zur Pyroptose führt.
Die Zellreparatur nachvollziehen
InflamCellDeath erforschte verschiedene Methoden, von Studien mit gereinigten Proteinen in vitro und in Zellen bis hin zur Validierung der Ergebnisse in Tiermodellen, die bakteriellen Infektionen ausgesetzt waren. Eine der ersten Studien befasste sich mit der Frage, ob Zellen nach der Bildung von Gasderminporen unwiderruflich dem Untergang geweiht sind. „Wir fanden heraus, dass Zellen beschädigte Membranen, einschließlich der Gasderminporen, reparieren können, indem sie den beschädigten Bereich in Vesikel verpacken, um ihn dann auszustoßen“, bemerkt Broz. In Erweiterung dieser Erkenntnisse haben Forschende inzwischen nachgewiesen, dass Zellen Gasderminporen bilden können, um Zytokine freizusetzen, bevor sie ihre Membran wieder verschließen. Bei der Untersuchung der Aktivierung der Gasdermine als Teil der antibakteriellen Wirtsabwehr bewies das Team auch, dass die Gasdermine -D und -E zur Bekämpfung von Yersinia-Infektionen, der bakteriellen Quelle der Pest, beitragen. „Die Ergebnisse verdeutlichen, dass diese Gasdermine während der Infektion dieselbe Funktion in verschiedenen Zelltypen übernehmen: -D wird in weißen Blutkörperchen namens Makrophagen aktiviert und -E in weißen Blutkörperchen namens Neutrophile“, fügt Broz hinzu. Schließlich hat das Team ein kürzlich identifiziertes Protein namens Ninjurin-1 (NINJ-1) strukturell charakterisiert, das lange Filamente bildet, um die Zerstörung der Plasmamembran nach der Bildung von Gasderminporen zu fördern. „Wir haben die molekulare Struktur dieser Filamente ermittelt und nachgewiesen, dass sie große Läsionen in Membranen bilden können, die 10-20 Mal größer sind als Gasderminporen“, sagt Broz.
Neue Möglichkeiten finden, um lähmende Entzündungen zu hemmen
Der moderne westliche Lebensstil, der in der Regel mit einer kalorienreichen Ernährung einhergeht, ist heute eine der Hauptursachen für Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes. Da viele von ihnen mit Entzündungen in Verbindung stehen, die durch das NLRP3-Inflammasom ausgelöst werden, könnte die Hemmung seiner Aktivierung neue wirksame Behandlungsmöglichkeiten bieten. Die Forschungsergebnisse von InflamCellDeath könnten zu diesen Bemühungen beitragen. „Zu wissen, wie die Pyroptose reguliert wird, wenn Gasdermine außer Kontrolle geraten, ist wichtig für die Vielzahl von autoentzündliche Erkrankungen und auch für chronische Entzündungserkrankungen wie Gicht oder Atherosklerose“, bemerkt Broz. Das Team arbeitet inzwischen daran, seine Erkenntnisse in Tiermodellen von Entzündungskrankheiten, die auch beim Menschen vorkommen, weiter zu validieren.
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