I segreti della morte cellulare potrebbero migliorare la cura delle malattie infiammatorie
La piroptosi, nota anche come «morte cellulare programmata», è la morte cellulare indotta attivamente quando le cellule si decompongono, che rilascia una serie di molecole tra cui le proteine di segnalazione cellulare chiamate citochine. Questo processo è utile per l’organismo in caso di infezione, dal momento che chiama a raccolta le cellule immunitarie per combattere ed eliminare gli agenti patogeni; inoltre, la piroptosi rimuove le cellule che altrimenti fungerebbero da ospiti per la replicazione di agenti patogeni, come batteri e virus. «Tuttavia, quando qualcosa va storto nell’attivazione della piroptosi, ad esempio nel caso delle malattie autoinfiammatorie, questo processo rappresenta un rischio per la salute», osserva Petr Broz, coordinatore del progetto InflamCellDeath, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca. InflamCellDeath ha rivelato nuove informazioni sulle ultime fasi della vita di una cellula, identificando le proteine coinvolte nel coordinamento della piroptosi e ha chiarito come è regolata la loro attivazione. «Sorprendentemente, abbiamo scoperto che anche dopo l’avviamento della piroptosi le cellule attuano ancora strategie di sopravvivenza, ad esempio riparano la membrana plasmatica o impediscono alle proteine di polimerizzare e causare danni», dice Broz.
Le gasdermine: i giustizieri delle cellule tossiche
Le gasdermine sono le proteine semplici che controllano la piroptosi indotta. Le cellule umane esprimono sei diverse gasdermine, A, B, C, D, E e F, ciascuna composta da due parti: una che induce la piroptosi e una che lega la prima, impedendole di uccidere la cellula. Per attivare una gasdermina, entrambe le parti vengono separate da proteasi, enzimi che tagliano le proteine come una forbice. La più studiata è la caspasi-1, che rileva le infezioni microbiche come parte della risposta immunitaria di una cellula. Una volta che la caspasi-1 attiva la gasdermina D (attiva in ogni cellula del corpo) tagliandola, la proteina si inserisce nella membrana plasmatica della cellula formando un poro, che provoca il disfacimento della molecola e porta alla piroptosi.
Comprendere la riparazione cellulare
InflamCellDeath ha indagato un’ampia serie di metodi, dagli studi sulle proteine purificate in vitro e in cellule, fino alla convalida dei risultati in modelli animali in cui erano state indotte infezioni batteriche. Uno dei primi studi ha valutato se le cellule fossero irrimediabilmente condannate alla morte dopo la formazione dei pori di gasdermina. «Abbiamo scoperto che le cellule possono riparare le membrane danneggiate, compresi i pori di gasdermina, impacchettando l’area danneggiata in vescicole da espellere», spiega Broz. Approfondendo queste scoperte, il gruppo di ricerca ha dimostrato che le cellule possono formare pori di gasdermina per rilasciare citochine, prima di risigillare nuovamente la propria membrana. Studiando l’attivazione delle gasdermine come parte della difesa antibatterica dell’ospite, è stato dimostrato che le gasdermine D ed E aiutano a combattere le infezioni da Yersinia, il batterio che causa la peste. «È interessante notare che, secondo quanto emerso, durante l’infezione queste gasdermine assumono la stessa funzione in diversi tipi di cellule: la gasdermina D si è attivata nei globuli bianchi chiamati macrofagi, mentre la gasdermina E in quelli noti come neutrofili », aggiunge Broz. Infine, l’équipe ha descritto le caratteristiche strutturali della proteina ninjurin-1 (NINJ-1), recentemente identificata, che forma lunghi filamenti per migliorare la distruzione della membrana plasmatica dopo la formazione dei pori di gasdermina. «Abbiamo identificato la struttura molecolare di questi filamenti, dimostrando che possono formare lesioni estese nelle membrane, 10-20 volte più grandi dei pori di gasdermina», spiega Broz.
Nuovi modi per bloccare le infiammazioni debilitanti
Il moderno stile di vita occidentale, che in genere prevede diete ad alto contenuto calorico, è oggi uno dei principali responsabili di malattie come il diabete di tipo 2. Poiché molte di esse sono associate all’infiammazione innescata dall’inflammasoma NLRP3, inibirne l’attivazione potrebbe offrire nuovi potenti trattamenti. I risultati di InflamCellDeath possono contribuire a questo obiettivo. «Sapere come viene regolata la piroptosi quando le gasdermine vanno fuori controllo è importante per l’ampia serie di malattie autoinfiammatorie e anche per le malattie infiammatorie croniche come la gotta o l’aterosclerosi», osserva Broz. Il team sta ora lavorando per convalidare ulteriormente i risultati ottenuti in modelli animali di malattie infiammatorie prevalenti nell’uomo.
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