Los secretos de la muerte celular podrían mejorar los tratamientos de las enfermedades inflamatorias
La piroptosis, también conocida como «muerte celular programada», describe la muerte celular inducida activamente cuando las células se descomponen, y liberan moléculas que incluyen proteínas de señalización celular llamadas citocinas. Beneficiosa para un organismo durante una infección, ya que atrae a las células inmunitarias para que luchen contra los agentes patógenos y los eliminen, la piroptosis también elimina las células que, de otro modo, servirían de huésped a los agentes patógenos, como las bacterias y los virus, para replicarse. «Sin embargo, cuando la activación de la piroptosis es problemática, por ejemplo con las enfermedades autoinflamatorias, supone un riesgo para la salud», señala Petr Broz, coordinador del proyecto InflamCellDeath, financiado por el Consejo Europeo de Investigación. En InflamCellDeath se ha revelado más sobre los últimos pasos en la vida de una célula, al identificar las proteínas implicadas en la coordinación de la piroptosis y cómo se regula su activación. «Sorprendentemente, descubrimos que incluso después de que la piroptosis se pone a trabajar, las células siguen teniendo estrategias de supervivencia, como reparar la membrana plasmática o evitar que las proteínas se polimericen y causen daños», afirma Broz.
Gasderminas: las verdugas de las células tóxicas
Las gasderminas son las proteínas simples que controlan la piroptosis inducida. Las células humanas expresan seis gasderminas diferentes: -A, -B, -C, -D, -E y -F, cada una de las cuales consta de dos partes: una induce la piroptosis, mientras que la otra se une a la primera, lo que impide que mate a la célula. Para activar una gasdermina, ambas partes se separan mediante proteasas, enzimas que cortan las proteínas como una tijera. La más estudiada es la caspasa-1, que detecta la infección microbiana como parte de la respuesta inmunitaria de una célula. Una vez que la caspasa-1 activa la gasdermina-D (activa en todas las células del cuerpo), cortándola, la proteína se inserta en la membrana plasmática de la célula y forma un poro que provoca el desprendimiento de moléculas, lo que conduce a la piroptosis.
Comprender la reparación celular
En InflamCellDeath se exploraron diversos métodos, desde estudios de proteínas purificadas «in vitro» y en células, hasta la validación de los resultados en modelos animales sometidos a infecciones bacterianas. En uno de los primeros estudios se analizó si las células quedaban irrevocablemente condenadas tras la formación de los poros de gasdermina. «Descubrimos que las células podían reparar la membrana dañada, incluidos los poros de gasdermina, empaquetando la zona dañada en vesículas para expulsarla», explica Broz. Al ampliar estos hallazgos, los investigadores han demostrado desde entonces que las células pueden formar poros de gasdermina para liberar citocinas, antes de volver a sellar su membrana. Al estudiar la activación de las gasderminas como parte de la defensa antibacteriana del huésped, el equipo también demostró que las gasderminas -D y -E, ayudaban a combatir las infecciones por Yersinia, la fuente bacteriana de la peste. «Curiosamente, los resultados indicaron que durante la infección estas gasderminas asumían la misma función en distintos tipos de células, -D se activaba en los glóbulos blancos llamados macrófagos y -E en los glóbulos blancos llamados neutrófilos », añade Broz. Por último, el equipo caracterizó estructuralmente una proteína identificada recientemente llamada ninjurina-1 (NINJ-1), que forma filamentos largos para potenciar la destrucción de la membrana plasmática tras la formación de los poros de gasdermina. «Identificamos la estructura molecular de estos filamentos, demostrando que pueden formar grandes lesiones en las membranas, de diez a veinte veces mayores que los poros de las gasderminas», afirma Broz.
Encontrar formas nuevas de bloquear la inflamación debilitante
El estilo de vida occidental moderno, que suele implicar dietas hipercalóricas, es ahora uno de los principales causantes de enfermedades como la diabetes de tipo 2. Dado que muchas de ellas están asociadas a la inflamación desencadenada por el inflamasoma NLRP3, la inhibición de su activación ofrecería tratamientos nuevos y potentes. Los hallazgos del equipo de InflamCellDeath podrían contribuir a estos esfuerzos. «Saber cómo se regula la piroptosis cuando las gasderminas se descontrolan es importante para las numerosas enfermedades autoinflamatorias y también para las enfermedades inflamatorias crónicas como la gota o la aterosclerosis», señala Broz. El equipo trabaja ahora para validar sus hallazgos en modelos animales de enfermedades inflamatorias prevalentes en el ser humano.
Palabras clave
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