Decodificare il ruolo dei recettori nicotinici nel cancro alla prostata e al colon
I recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAChR) sono canali ionici transmembrana che vengono attivati dal neurotrasmettitore acetilcolina o dalla droga nicotina. Sono costituiti da cinque subunità codificate da 16 geni diversi e pertanto presentano proprietà e funzioni diverse. Sebbene i nAChR siano ampiamente espressi attraverso il sistema nervoso periferico e centrale, si trovano anche in tutto il corpo. Oltre alle proprietà ionotropiche ben descritte, questi recettori attivano anche diverse vie di segnalazione intracellulare nei neuroni e in altri tipi di cellule. È comprovato che il fumo di tabacco è correlato a diversi tipi di cancro, poiché la nicotina e le nitrosammine derivate dal tabacco attivano i nAChR, contribuendo alla progressione del cancro e alla resistenza alla chemioterapia. Nel cancro al polmone, è noto che l’esposizione alla nicotina tramite l’interazione con i nAChR aumenta la proliferazione cellulare, la transizione epiteliale-mesenchimale e l’invasione cellulare. Tuttavia, i contributi specifici dei nAChR alla fisiopatologia dei tumori della prostata e del colon rimangono inesplorati.
Espressione dei nAChR nel cancro
Realizzato con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA), il progetto nAChRs-CRC-PCa-IF-RI mirava a individuare e caratterizzare gli specifici nAChRs coinvolti nei tumori della prostata e del colon. «Volevamo capire il ruolo di questi recettori nei processi cellulari come la migrazione, la proliferazione e l’invasione», spiega Maria Maldifassi, borsista MSCA. I ricercatori hanno studiato i livelli di nAChR nelle cellule del cancro al seno, al colon e alla prostata e hanno osservato schemi di espressione diversi. In particolare, l’espressione della subunità nicotinica alfa-5 è risultata cruciale per la proliferazione e la migrazione indotte dalla nicotina. La sottoregolazione dell’alfa-5 ha compromesso la migrazione delle cellule tumorali riducendo l’espressione dei marcatori della transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e delle proteine immunoregolatrici, tipicamente promosse dalla nicotina. Un’altra scoperta determinante è stato l’impatto della variante genica della subunità alfa-5 (polimorfismo D398N), che è legato alla dipendenza da nicotina nel cancro al polmone. Questo polimorfismo causa un aumento basale della proliferazione e della migrazione delle cellule nel cancro alla prostata. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che la proliferazione e la migrazione delle cellule tumorali indotte dalla nicotina sono mediate dall’alfa-5, rendendolo un potenziale bersaglio terapeutico.
Modelli tumorali in 3D
I progetti hanno utilizzato con successo colture 3D per valutare gli effetti della nicotina sulla vitalità delle cellule tumorali e sull’espressione dei marcatori. Dai risultati è emerso che l’attivazione dei nAChR da parte della nicotina potrebbe modificare la vitalità e sovraregolare i marcatori tumorali nelle sfere derivate dal cancro al polmone ma non in quelle derivate dal cancro alla prostata. Rispetto alle colture 2D convenzionali, questi modelli tumorali in 3D assomigliano maggiormente all’ambiente fisiologico per lo studio dell’invasione e della migrazione delle cellule immunitarie nei tumori solidi.
Direzioni future
«In generale, il progetto ha fatto progredire la nostra comprensione degli effetti di promozione tumorale della nicotina al di là del cancro al polmone. Ha dimostrato che il consumo di nicotina è anche associato al cancro alla prostata, al colon-retto e al seno, evidenziando il potenziale della subunità alfa-5 come bersaglio terapeutico», sottolinea Maldifassi. In prospettiva, il team di ricerca prevede di creare modelli tumorali in 3D, come il pesce zebra e gli xenotrapianti derivati da pazienti, e di impiegare approcci farmacologici per indagare ulteriormente il ruolo della subunità alfa-5 nei meccanismi pro-oncogenici del cancro. Inoltre, lo sviluppo di modelli tumorali in 3D sarà determinante per esplorare il ruolo di altri canali ionici nella progressione del cancro.
Parole chiave
nAChRs-CRC-PCa-IF-RI, nAChR, nicotina, cancro al colon, cancro al polmone, cancro alla prostata, subunità alfa-5, cancro al seno, coltura 3D
