Entschlüsselung der Rolle von Nikotinrezeptoren bei Prostata- und Darmkrebs
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren(öffnet in neuem Fenster) (nAChR) sind Transmembran-Ionenkanäle, die durch den Neurotransmitter Acetylcholin oder die Droge Nikotin aktiviert werden. Sie bestehen aus fünf Untereinheiten, die von 16 verschiedenen Genen kodiert werden, und weisen daher unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen auf. Obwohl nikotinische Acetylcholinrezeptoren im gesamten peripheren und zentralen Nervensystem weit verbreitet sind, findet man sie auch im gesamten Körper. Zusätzlich zu ihren gut beschriebenen ionotropen Eigenschaften aktivieren diese Rezeptoren auch mehrere intrazelluläre Signalwege in Neuronen und anderen Zelltypen. Es ist bekannt, dass Tabakrauchen mit verschiedenen Krebsarten korreliert, da Nikotin und aus Tabak gewonnene Nitrosamine nikotinische Acetylcholinrezeptoren aktivieren und so zum Fortschreiten von Krebs und zur Resistenz gegen Chemotherapie beitragen. Bei Lungenkrebs erhöht Nikotinexposition durch Interaktion mit nikotinischen Acetylcholinrezeptoren die Zellproliferation, den Übergang von Epithel zu Mesenchym und die Zellinvasion. Die spezifischen Beiträge von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Pathophysiologie von Prostata- und Darmkrebs sind jedoch noch unerforscht.
Expression von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren bei Krebs
Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen(öffnet in neuem Fenster) unterstützte Projekt nAChRs-CRC-PCa-IF-RI hatte zum Ziel, die spezifischen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zu identifizieren und zu charakterisieren, die bei Prostata- und Darmkrebs eine Rolle spielen. „Wir wollten die Rolle dieser Rezeptoren bei zellulären Prozessen wie Migration, Proliferation und Invasion verstehen“, sagt die Forschungsstipendiatin der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen Maria Maldifassi. Die Forschenden untersuchten den Spiegel von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in Brust-, Darm- und Prostatakrebszellen und stellten unterschiedliche Expressionsmuster fest. Insbesondere die Expression der Alpha-5-Untereinheit(öffnet in neuem Fenster) erwies sich als entscheidend für die nikotininduzierte Proliferation und Migration. Die Herunterregulierung von Alpha-5 beeinträchtigte die Migration von Krebszellen, indem sie die Expression von Markern des epithelial-mesenchymalen Übergangs und immunregulatorischen Proteinen, die typischerweise durch Nikotin gefördert werden, reduzierte. Eine weitere wichtige Entdeckung war die Auswirkung der Genvariante der Alpha-5-Untereinheit (Polymorphismus D398N), die mit der Nikotinabhängigkeit bei Lungenkrebs in Verbindung gebracht wird. Dieser Polymorphismus führte zu einem basalen Anstieg der Proliferation und Migration in Prostatakrebszellen. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die durch Nikotin ausgelöste Proliferation und Migration von Krebszellen über Alpha-5 vermittelt wird, was diese Untereinheit zu einem potenziellen therapeutischen Ziel macht.
3D-Krebsmodelle
Im Projekt wurden 3D-Kulturen(öffnet in neuem Fenster) erfolgreich eingesetzt, um die Auswirkungen von Nikotin auf die Lebensfähigkeit von Krebszellen und die Expression von Markern zu bewerten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren durch Nikotin die Lebensfähigkeit von von Lungen-, nicht aber von Prostatakrebs abgeleiteten Sphären verändern und die Krebsmarker hochregulieren kann. Im Vergleich zu herkömmlichen 2D-Kulturen ähneln diese 3D-Krebsmodelle mehr der physiologischen Umgebung für die Untersuchung der Invasion und Migration von Immunzellen in soliden Tumoren.
Die nächsten Ziele
„Insgesamt hat das Projekt unser Verständnis der tumorfördernden Wirkung von Nikotin über den Lungenkrebs hinaus erweitert. Es zeigte, dass Nikotinkonsum auch mit Prostatakrebs, Darmkrebs und Brustkrebs assoziiert ist, was das Potenzial der Alpha-5-Untereinheit als therapeutisches Ziel hervorhebt“, so Maldifassi. Für die Zukunft plant das Forschungsteam die Etablierung von 3D-Krebsmodellen wie Zebrafischen und von Betroffenen stammenden Xenografts sowie pharmakologische Ansätze, um die Rolle der Alpha-5-Untereinheit bei den pro-onkogenen Mechanismen von Krebs weiter zu untersuchen. Darüber hinaus wird die Entwicklung von 3D-Krebsmodellen bei der Erforschung der Rolle anderer Ionenkanäle bei der Krebsprogression von entscheidender Bedeutung sein.
