Créer des muscles humains à partir de cellules souches, une nouvelle ère pour la médecine régénérative
Les dystrophies musculaires constituent un groupe de maladies génétiques qui affaiblissent progressivement le tissu musculaire et dont l’impact sur les patients est particulièrement débilitant. Elles se manifestent souvent dans l’enfance et demeurent incurables, constituant un fardeau socio-économique en raison des hospitalisations répétées et des soins à domicile qu’elles impliquent. Développer de nouvelles thérapies, implique de construire des modèles in vitro sophistiqués et fiables qui reproduisent fidèlement le tissu humain et la maladie en question. Les cultures cellulaires traditionnelles en 2D ne parviennent pas à reproduire la complexité ni les forces mécaniques du muscle réel, tandis que les modèles animaux manquent souvent de précision pour prévoir les maladies humaines.
Des organoïdes musculaires à partir de cellules souches humaines
Le projet HISTOID, financé par le Conseil européen de la recherche (CER), s’est fixé pour objectif d’inaugurer le développement de muscles humains en 3D, dotés de composants nerveux et de vaisseaux sanguins, capables de modéliser avec précision les troubles musculaires. Reproduire la contraction dynamique et les contraintes mécaniques d’un muscle vivant était également important. «Nous avons dû relever un défi de taille en modélisation musculaire: maintenir le tissu contractile en culture sans que les cellules ne se détachent», explique Francesco Saverio Tedesco(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), le chercheur principal. L’équipe a créé un environnement 3D avec des fibres musculaires dérivées de cellules souches pluripotentes induites(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (CSPi) reprogrammées en laboratoire à un état semblable à celui d’un embryon, à partir de cellules somatiques. En combinant des matériaux biocompatibles tels que la fibrine avec jusqu’à quatre types de cellules (fibres musculaires, cellules endothéliales, péricytes et neurones moteurs) provenant du même patient, toutes dérivées de CSPi, les chercheurs ont réussi à produire des muscles artificiels. Ces muscles issus de la bio-ingénierie(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ressemblent non seulement aux muscles matures sur le plan morphologique et fonctionnel, mais comportent également des cellules souches semblables à des satellites musculaires. Cette innovation a permis la persistance des cultures au-delà de ce qui est possible avec les systèmes standard. Elle a également permis de saisir l’architecture des tissus et de détecter avec précision les caractéristiques propres à une maladie, comme les noyaux mal formés observés dans certaines dystrophies musculaires.
Faire avancer la modélisation des maladies
La plateforme HISTOID offre des avantages évidents par rapport aux modèles antérieurs, préservant la structure et la fonction des organoïdes musculaires 3D suffisamment longtemps pour observer les caractéristiques des maladies musculaires. En tant que telle, elle constitue un puissant outil pour tester les thérapies actuelles et nouvelles, telles que la thérapie génique, la réécriture génomique et les stratégies de transplantation de cellules souches pour les troubles musculaires. Comme le souligne Francesco Saverio Tedesco, «les thérapies avancées, telles que les thérapies géniques et cellulaires, ont démontré une efficacité différente chez l’humain par rapport à celle observée chez la souris ou d’autres animaux, d’où notre volonté de construire un modèle fiable pour tester les futures thérapies directement sur des tissus humains».
Préparer la voie pour des applications cliniques
HISTOID a élaboré un outil pionnier: un organoïde musculaire humain contractile en 3D qui capture les caractéristiques spécifiques de la maladie et répond de manière notable aux biothérapies avancées. Ce modèle pourrait faire le lien entre la recherche en laboratoire et l’application clinique, fournissant une plateforme plus précise et plus adaptée à l’humain pour valider les traitements à base de gènes et de cellules. Forts du succès d’HISTOID, les chercheurs se sont associés à des laboratoires et à d’autres groupes à travers l’Europe et au-delà dans le cadre du consortium MAGIC(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) financé par Horizon Europe-UKRI-SERI. Le projet entend faire évoluer la technologie et la déployer afin de développer et tester des thérapies géniques neuromusculaires de nouvelle génération pour plusieurs maladies musculaires infantiles incurables. «Notre objectif est de raccourcir considérablement le cycle préclinique en testant les thérapies dans sur organoïdes musculaires humains avant les essais cliniques. Idéalement, cela permettra d’accélérer les traitements pour les patients atteints de maladies musculaires actuellement incurables», conclut Francesco Saverio Tedesco.
