Creare muscoli umani da cellule staminali: una nuova era per la medicina rigenerativa
Le distrofie muscolari sono un gruppo di malattie genetiche che indeboliscono progressivamente il tessuto muscolare, con un impatto debilitante sui pazienti. Spesso queste patologie esordiscono nell’infanzia e sono tuttora incurabili, rappresentando un onere socio-economico a causa dei ripetuti ricoveri e dell’assistenza domiciliare. Per sviluppare nuove terapie, è fondamentale costruire modelli in vitro sofisticati e affidabili che riproducano fedelmente il tessuto umano e la malattia in questione. Le colture cellulari tradizionali in 2D non riescono a replicare la complessità e le forze meccaniche del muscolo reale, mentre i modelli animali spesso non hanno un’accuratezza predittiva per le malattie umane.
Organoidi muscolari da cellule staminali umane
Il progetto HISTOID, finanziato dal Consiglio Europeo della Ricerca (CER), si è posto come pioniere lo sviluppo di muscoli umani in 3D completi di componenti nervosi e vasi sanguigni, in grado di rappresentare modelli accurati dei disturbi muscolari. Era inoltre importante che i muscoli replicassero la contrazione dinamica e le sollecitazioni meccaniche presenti nelle controparti viventi. «Dovevamo affrontare una sfida fondamentale nella modellazione muscolare: mantenere il tessuto contrattile in coltura senza che le cellule si staccassero», racconta Francesco Saverio Tedesco(si apre in una nuova finestra), ricercatore principale dello studio. L’èquipe ha progettato un ambiente 3D con fibre muscolari derivate da cellule staminali pluripotenti indotte(si apre in una nuova finestra) (CSPi) riprogrammate in laboratorio a uno stato simile a quello embrionale a partire da cellule somatiche. Combinando materiali biocompatibili come la fibrina con fino a quattro tipi di cellule (fibre muscolari, cellule endoteliali, periciti e motoneuroni) provenienti dallo stesso paziente, tutte derivate da CSPi, i ricercatori sono riusciti a generare muscoli artificiali. Questi muscoli bioingegnerizzati(si apre in una nuova finestra) non solo assomigliano morfologicamente e funzionalmente al muscolo maturo, ma presentano anche cellule staminali simili alle cellule satelliti muscolari. Questa innovazione ha permesso alle colture di persistere per un tempo superiore a quello ottenibile con i sistemi tradizionali. Al tempo stesso, ha descritto fedelmente l’architettura dei tessuti e ha permesso di rilevare con precisione i tratti specifici delle malattie, come i nuclei malformati che si osservano in alcune distrofie muscolari.
Progressi nei modelli di malattia
La piattaforma HISTOID offre chiari vantaggi rispetto ai modelli precedenti, perché preserva la struttura e la funzione degli organoidi muscolari 3D per un tempo sufficiente a osservare le caratteristiche delle malattie muscolari. Per questo motivo, offre un potente strumento per testare terapie attuali e innovative, come la terapia genica, l’editing genico e le strategie di trapianto di cellule staminali per i disturbi muscolari. Come sottolinea Tedesco, «le terapie avanzate, come quelle geniche e cellulari, hanno dimostrato un’efficacia diversa negli esseri umani rispetto ai risultati osservati nei topi o in altri animali: da qui il nostro obiettivo di costruire un modello affidabile per sperimentare le terapie future direttamente sui tessuti umani».
Spianare la strada alle applicazioni cliniche
HISTOID ha fornito uno strumento pionieristico: un organoide muscolare umano 3D contrattile che riprende le caratteristiche specifiche della malattia e risponde in modo significativo a terapie biologiche avanzate. Questo modello ha le potenzialità di creare una collegamento tra la ricerca di laboratorio e l’applicazione clinica, perché offre una piattaforma più accurata e rilevante per l’essere umano in grado di convalidare i trattamenti basati su geni e cellule. Sulla base del successo di HISTOID, il gruppo di ricerca ha collaborato con laboratori e altri gruppi in tutta Europa e non solo, nell’ambito del consorzio MAGIC(si apre in una nuova finestra), finanziato da Orizzonte Europa-UKRI-SERI. Il progetto si propone di ampliare su scala questa tecnologia e di usarla per sviluppare e testare terapie geniche neuromuscolari di nuova generazione per diverse malattie muscolari infantili incurabili. «Il nostro obiettivo è abbreviare drasticamente il ciclo pre-clinico, testando le terapie in organoidi muscolari umani prima della sperimentazione clinica. Questo, idealmente, accelererà i trattamenti per i pazienti con malattie muscolari attualmente non curabili», conclude Tedesco.
