Schnellere Entdeckung von Medikamenten mithilfe von künstlich hergestelltem, erwachsenen-typischem Herzgewebe
In Europa sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen für nahezu die Hälfte aller Todesfälle verantwortlich und belasten die EU-Wirtschaft mit schätzungsweise 210 Milliarden Euro pro Jahr. Trotz dieser Statistiken standen in den letzten zehn Jahren nur sehr wenige neue Herz-Kreislauf-Medikamente für die Patienten bereit. Dafür verantwortlich ist in erster Linie der Mangel an prädiktiven präklinischen Modellen, mit denen die Reaktionen beim Menschen zuverlässig vorhergesagt werden können, bevor Medikamente in kostspieligen Tierversuchen und klinischen Studien getestet werden.
Engpässe bei der Entwicklung von Herzmedikamenten aus dem Weg räumen
Das EU-finanzierte Projekt EMAPS-Cardio(öffnet in neuem Fenster) wurde ins Leben gerufen, um dies zu ändern – durch die Entwicklung realistischerer menschlicher Herzmodelle für das Screening von Medikamenten im Frühstadium. Das Projekt reagiert auf die wachsende Nachfrage nach In-vitro-Systemen, um der Physiologie des erwachsenen Menschen besser Rechnung zu tragen und kann sowohl die Therapiewirksamkeit als auch die Kardiotoxizität in einem frühen Stadium erkennen. „Unsere Vision ist es, die Effizienz und Zuverlässigkeit der Wirkstoffentwicklung zu erhöhen, indem wir auf den Menschen abgestimmte Modelle verwenden, die von Grund auf prädiktiv sind“, erklärt Projektkoordinator Christian Bergaud. Im Mittelpunkt des Projekts steht das Ziel, menschliche induzierte pluripotente Stammzellen(öffnet in neuem Fenster) über ihren typischen fötalen Zustand hinaus in reife Kardiomyozyten zu verwandeln. Bislang hat diese mangelnde Reifung den Nutzen der Herz-auf-einem-Chip-Technologien eingeschränkt.
Die natürliche Umgebung des Herzens nachbilden
EMAPS-Cardio kombiniert fortschrittliche Materialwissenschaft mit Biotechnologie, um eine erwachsenen-typische Reifung zu erreichen. Die entwickelte Plattform integriert Gerüste auf Polymerbasis, die Herzzellen sanft elektrisch und mechanisch stimulieren. Auf diese Weise verhalten sich die Zellen mehr wie im menschlichen Körper. Parallel dazu wird in einem speziellen Bioreaktor eine rhythmische mechanische Dehnung mit Hilfe eines magnetisch angetriebenen Systems durchgeführt, um den natürlichen Herzschlag nachzuahmen. Außerdem werden mit diesem System auch der pH-Wert, der Sauerstoffgehalt, der Glukose- und der Laktatspiegel kontinuierlich überwacht, wodurch eine langfristige Bewertung der Gewebegesundheit und des Stoffwechsels ermöglicht wird. „Was EMAPS-Cardio unterscheidet, ist, dass wir uns nicht auf einen einzigen Stimulus konzentrieren“, erklärt Bergaud. „Wir kombinieren elektromechanische Betätigung mit biochemischer Steuerung und kontinuierlicher Sensorik – alle in ein System integriert.“
Die Plattform auf Herz und Nieren prüfen
Die Forschenden validierten den Ansatz von EMAPS-Cardio mithilfe krankheitsrelevanter Modelle, einschließlich Arrhythmie, Hypertrophie und Ischämie. Bekannte kardiovaskuläre Medikamente und kardiotoxische Verbindungen wie Bisphenol A wurden mit der EMAPS-Cardio-Plattform getestet(öffnet in neuem Fenster). Das Team detektierte eindeutige Auswirkungen auf die elektrische Aktivität, die Kalzium-Signalübertragung, die Genexpression und die Stoffwechselprofile. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Plattform zuverlässig funktionale Wirkstoffreaktionen erfassen kann, was ihre Verwendung sowohl für das Wirksamkeits- als auch für das Sicherheitsscreening bestätigt. Wichtig ist, dass die Technologien parallele Messungen in Standardformaten ermöglichen, damit sie mit den von der Industrie geforderten Hochdurchsatz-Arbeitsabläufen kompatibel sind.
Zur Ergänzung und Reduzierung von Tierversuchen
Herz-auf-einem-Chip-Systeme können Tiermodelle noch nicht vollständig ersetzen. Dennoch zeigt EMAPS-Cardio, wie die Abhängigkeit von ihnen erheblich verringert werden kann. Menschliche Mikrogewebe bieten einen relevanteren biologischen Kontext und eröffnen neue Möglichkeiten für die personalisierte Medizin, bei der patientenspezifische Zellen zur Vorhersage der individuellen Reaktionen auf Medikamente verwendet werden könnten. Die Zulassungsbehörden müssen beginnen, den Wert fortschrittlicher In-vitro-Modelle zu erkennen. Dann wird auch die Rolle ausgereifter Systeme wie EMAPS-Cardio in der Wirkstoffentwicklung weiter zunehmen.
Zukunftsperspektiven
Mit Blick auf die Zukunft will das Konsortium die Technologie ausbauen, ihre Robustheit verbessern und die Arbeitsabläufe für den Routineeinsatz in der pharmazeutischen Forschung optimieren. Über die Kardiologie hinaus können die in EMAPS-Cardio entwickelten Prinzipien der elektromechanischen Stimulation direkt auf andere Gewebe wie Skelettmuskeln, Haut und Lungengewebe angewendet werden. „Mit einer weiteren Verfeinerung könnte EMAPS-Cardio für personalisierte Vorhersagen des Ansprechens auf Medikamente angepasst werden. Dies würde uns einer auf den Patienten zugeschnittenen Therapie näher bringen“, schließt Bergaud.
