Le phasage cellulaire, vecteur des traitements de nouvelle génération contre la démence
Malgré le lien reconnu entre la génétique et le développement de la maladie d’Alzheimer, les connaissances sur son apparition et son évolution demeurent limitées. Selon Bart De Strooper, de la KU Leuven (Belgique) et du UK Dementia Research Institute (Londres), l’une des principales difficultés réside dans le fait que de nombreux gènes associés à la maladie d’Alzheimer sont actifs dans les cellules gliales et astrocytes, qui n’ont guère été étudiées. «En outre, la plupart des modèles expérimentaux ne peuvent pas reproduire avec précision les caractéristiques humaines importantes de la maladie, les systèmes cellulaires humains in vitro étant trop simplifiés et les modèles murins n’étant pas suffisamment comparables à l’humain», ajoute Bart De Strooper, coordinateur du projet CELLPHASE_AD, financé par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Pour mieux combler cette lacune, CELLPHASE_AD a étudié l’activité de la microglie, des astrocytes et des neurones humains in vivo, dans un modèle de cerveau de souris. Nous avons analysé plusieurs génotypes de donneurs côte à côte dans des conditions in vivo identiques, offrant des résultats plus robustes, avec un minimum d’expérimentation animale»,souligne Bart De Strooper.
Le lien entre la génétique, les états cellulaires, la pathologie et la réponse thérapeutique
L’expression des gènes cellulaires change en fonction de la phase de développement spécifique de la cellule, ce qui modifie sa fonction et son comportement. Soupçonnant que les cellules gliales(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) et astrocytes(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) fournissent des indices sur l’apparition et l’évolution de la maladie d’Alzheimer, CELLPHASE_AD a voulu caractériser la manière dont ces cellules passent de la stabilité (homéostatique) à la maladie, en suivant la voie pathologique de l’amyloïde et de la protéine tau, fortement associée à la maladie d’Alzheimer. L’équipe a développé et étudié des souris génétiquement modifiées pour accepter des microglies humaines transplantées et pour exprimer des plaques amyloïdes au cours du vieillissement. «Nous avons démontré que les rôles des microglies sont temporairement distincts. De plus, si les premiers états homéostatiques semblent contribuer à l’ensemencement des plaques amyloïdes, les derniers états compactent en fait les plaques, ce qui limite les dommages», explique Bart De Strooper. L’équipe a également démontré l’importance du gène APOE qui code pour une protéine impliquée dans le métabolisme des graisses dans les cellules astrocytes, l’élimination du gène (chez les souris) a également permis d’éliminer les plaques amyloïdes. Lorsque des neurones humains ont été xénogreffés dans des cerveaux de souris, chargés d’amyloïde mais ne présentant pas les symptômes de la maladie d’Alzheimer, le cerveau a développé les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, notamment la pathologie tau et une perte sélective de neurones. «Cela met en évidence une vulnérabilité à la maladie d’Alzheimer qui pourrait être spécifique à l’humain, confie Bart De Strooper. L’étude de cette perte de neurones a révélé une voie, un programme de mort cellulaire associé au déclin cognitif, comme cible potentielle pour de nouvelles thérapies. Nous avons démontré que la clairance de l’amyloïde requiert une partie intacte d’un anticorps connu sous le nom de «fragment Fc» ainsi que des microglies fonctionnelles, ce qui révèle l’importance des microglies pour l’efficacité des anticorps», ajoute Bart De Strooper. L’équipe a généré et travaillé sur de grands ensembles de données génomiques spatiales et unicellulaires afin de révéler comment les deux groupes de gènes liés au risque, ainsi que des gènes spécifiques, façonnent les maladies cellulaires et influencent la pathologie amyloïde et tau. L’analyse a mis en évidence des réseaux de gènes de microglies et d’astrocytes qui collaborent pour contenir les plaques amyloïdes, ce qui confirme l’hypothèse de la phase cellulaire de la maladie d’Alzheimer.
Transposer les connaissances moléculaires en stratégies thérapeutiques
En 2021, on estimait à 57 millions le nombre de personnes atteintes de démence dans le monde(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), un chiffre qui augmente d’environ 10 millions de cas par an. La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de démence, représentant plus de la moitié des cas, avec un coût économique mondial estimé à environ 1 300 milliards USD. La réduction des souffrances des individus et des familles, ainsi que des coûts sociaux, dépend largement du développement de traitements efficaces. Les connaissances de CELLPHASE_AD sur les liens biologiques entre le risque génétique et les voies causales pourraient améliorer la stratification des patients pour des thérapies plus intelligentes. Les modèles, qui reproduisent le comportement des cellules humaines dans un cerveau, pourraient également réduire les coûts liés à la recherche de nouveaux médicaments. À cette fin, une société dérivée a été créée et fait maintenant partie de Muna Therapeutics. Parallèlement à des publications évaluées par des pairs dans «Cell»(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), «Scienc»(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), «Nature Neuroscience»(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) et «Nature Communications»(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), entre autres, de nombreux laboratoires ont déjà partagé et adopté les méthodologies du projet, dont les protocoles de xénogreffes validés et les pipelines informatiques.
