Hilfe für die kombinatorische Biochemie bei der Suche nach neuen Medikamenten
Der weitreichende Einsatz von Antibiotika gegen Infektionen hat möglicherweise dazu geführt, dass viele durch Bakterien ausgelöste Krankheiten nicht mehr hinreichend bekämpft werden können. Kürzlich wurde jedoch festgestellt, dass makrozyklische Verbindungen ausreichend wirksam sind, wenn sie in Therapien zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien und Pilze verursacht werden, und sogar von Krebs eingesetzt werden. Diese Verbindungen zeigen außerdem eine gemeinsame Wirkung, und man erwartet, dass diese bei sachgemäßer Anwendung zur Entdeckung neuer, verbesserter Medikamente führen kann. Gleichwohl wurde die richtige Kombination der Funktionalitäten von makrozyklischen Strukturen unter Verwendung der tradionellen Verfahren der Chemie noch nicht effizient realisiert. Deshalb versuchte man in diesem Projekt, chemo- und biokatalytische kombinatorische Bibliotheken für Screeningzwecke in verschiedenen biologischen Aktivitäten wie z.B. bei der Erzeugung von antibakteriellen und krebshemmenden Wirkstoffen zu synthetisieren. Dabei entwickelten die Forscher innovative Techniken für Reaktionen auf löslichen Polymeren von hohem Molekulargewicht zusammen mit geeigneten enzymatisch spaltbaren Linkern, die eine direkt Applizierung von Verbindungen in Probenmixturen gestatten. Ebenfalls entwickelt wurde ein neuer Membranprozess, der das Syntheseverfahren unterstützt und eine Ultra- und Nanofiltration dieser löslichen Polymere in wässerigen und organischen Lösemitteln wie z.B. Dichlormethan gestattet. Dieser fortschrittliche Prozess eignet sich gut zur Reinigung von Polymeren wie Polyethylenglykol (PEG) während des unterstützten Syntheseverfahrens und zu deren Rückgewinnung nach der Synthese. Damit ermöglicht er den intensiven Einsatz von Polymeren, die möglicherweise Vorteile gegenüber nicht löslichen Carriern aufweisen, etwa einen einfacheren Zugang zu den Reaktionsstätten ohne ernsthafte Beeinträchtigung des Mediums während der Synthese. Unter Verwendung von handelsüblichen Ultra- und Nanofiltrationsmembranen wurden hohe Retentionsraten bei der Rückgewinnung von PEG-Derivaten mit hohen Molekulargewichten von 5000g/mol nachgewiesen. Der Membranprozess hängt stark von der Kombination des Polymers und des verwendeten Lösemittels ab und ist trotz einiger geringfügiger Modifikationen für viele Anwendungen nutzbar. Die Auswahl der am besten geeigneten Membran sowie ihre Behandlung für die weitere Verwendung erfordert allerdings spezialisiertes Know-how. Die Entwickler, die auf der Suche nach einem Verfahren zur Vergrößerung des Prozesses sind, arbeiten gegenwärtig an der Lösung von technischen Problemen im Zusammenhang mit größeren Filtrationseinheiten wie z.B. spiralförmig gewundenen Modulen in organischen Lösemitteln.
