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Heparanase inhibitors in antiangiogenic and antimetastatic cancer therapy

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Reducir el suministro de sangre de las células tumorales

La heparanasa es una enzima que se produce en exceso en las células tumorales. Investigadores del proyecto HEPARANASA han investigado la identificación de los productos de la enzima y su modo de operación como una base potencial para la terapia genética.

Salud

La heparanasa es una enzima que actúa sobre el sulfato de heparina (HS) liberando factores de crecimiento que están implicados en la proliferación de células tumorales, la metástasis y la angiogénesis. La angiogénesis o el desarrollo del suministro de sangre a las células cancerígenas es un requisito previo para la ampliación de tumores y la consiguiente metástasis, cuando las células cancerígenas se propagan a otras partes del cuerpo. A fin de desarrollar inhibidores adecuados de la angiogénesis, es necesario determinar las secuencias complejas del sulfato de heparina y otras moléculas relacionadas estructuralmente. El uso de la espectroscopia de resonancia magnética nuclear monodimensional (NMR) es limitado debido al solapamiento de señales. El equipo del Istituto di Ricerche Chimiche e Biochimiche G. Ronzoni, de Italia, ha investigado la espectroscopia de coherencia cuántica única heteronuclear (HSQC) que ofrece un resultado bidimensional. Descubrieron que con las señales adecuadas se lograba la resolución más elevada requerida para realizar mediciones cuantitativas con HSQC. Se evaluó el método para determinar la estructura de las moléculas de heparina y del sulfato de heparina que tenían distintas sustituciones. Se consiguió la réplica del HS sustituyendo grupos laterales reactivos por grupos de sulfato. Algunas de estas moléculas pudieron ser utilizadas con éxito como inhibidores de la heparanasa para impedir la progresión de la vía mortal. El mismo equipo también estableció un método fiable para estudiar la magnitud en que la heparanasa divide a su molécula de sustrato. Crearon un método en línea de cromatografía líquida/espectrometría de masas que funciona en concentraciones nanomolares y no requiere detección radioactiva o por fluoróforos. Descubrieron que la molécula se corta en una determinada secuencia de pentasacáricos, incluso si no forma parte de una molécula de azúcar más grande. Asimismo, esta secuencia está disponible como producto comercial y, por tanto, puede usarse como sustrato para sustituir moléculas de HS que son más difíciles de producir o que hay que extraer de animales. El exitoso desarrollo de medicamentos contra el cáncer basados en réplicas moleculares constituye una forma específica no invasiva de tratamiento contra esta enfermedad. Los resultados del trabajo del equipo, por tanto, representan varios pasos potenciales en el uso y la prueba de inhibidores moleculares del proceso de la angiogéneis.

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