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Heparanase inhibitors in antiangiogenic and antimetastatic cancer therapy

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Taglio della fornitura di sangue alle cellule tumorali

L'eparanasi è un enzima prodotto in eccesso nelle cellule tumorali. I ricercatori nell'ambito del progetto HEPARANASE hanno studiato l'identificazione dei prodotti dell'enzima e la loro modalità operativa come base potenziale per la terapia genica.

Salute

L'eparanasi è un enzima che agisce nell'eparan solfato (HS) rilasciando fattori della crescita collegati alla proliferazione delle cellule tumorali, alla metastasi e all'angiogenesi. L'angiogenesi o lo sviluppo della fornitura di sangue per le cellule tumorali è un prerequisito per l'ampliamento del tumore e della successiva metastasi quando le cellule si spargono in altre parti del corpo. Per sviluppare degli inibitori dell'angiogenesi adatti è necessario determinare le complesse sequenze di eparan solfato e di altre molecole strutturalmente correlate. L'uso della spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) monodimensionale è limitato a causa della manifestazione della sovrapposizione del segnale. L'equipe dell'Istituto di Ricerche Chimiche e Biochimiche G. Ronzoni in Italia ha studiato la spettroscopia di coerenza eteronucleare a singolo quanto (HSQC) che produce un risultato bidimensionale. Hanno scoperto che con i segnali appropriati è stata ottenuta la risoluzione superiore desiderata per le misurazioni quantitative con l'HSQC. Il metodo è stato valutato per determinare la struttura delle molecole di eparina e di eparan solfato che avevano vari usi alternativi. La mimica eparan solfato è stata ottenuta sostituendo i gruppi laterali reattivi con i gruppi di solfato. Alcune di queste molecole sono state usate con successo come inibitori dell'eparanasi per evitare la progressione del percorso mortale. La stessa equipe ha inoltre stabilito un metodo affidabile per studiare in che misura l'eparanasi scinde la sua molecola substrato. Hanno creato un metodo on-line di cromatografia liquida/spettrometria di massa. Funziona a concentrazioni nanomolari e non richiede un rilevamento radioattivo o dei fluorofori. Hanno scoperto che la molecola viene tagliata ad una specifica sequenza pentasaccaridica anche se non fa parte di una molecola di zucchero più grande. Inoltre, questa sequenza è disponibile come prodotto commerciale e si può quindi usare come un substrato per sostituire le molecole di eparan solfato che sono più difficili da produrre o che si devono estrarre dagli animali. Il successo dello sviluppo di farmaci anticancro in base alla mimica molecolare è una modalità specifica e non invasiva di trattare il cancro. I risultati del lavoro di questa equipe rappresentano pertanto dei potenziali passi verso l'uso e l'analisi di inibitori molecolari del processo di angiogenesi.

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