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Heparanase inhibitors in antiangiogenic and antimetastatic cancer therapy

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Blutversorgung zu Tumorzellen unterbrechen

Heparanase ist ein im Überfluss in Tumorzellen produziertes Enzym. Im Rahmen des HEPARANASE-Projekts untersuchten Forscher die Identifizierung der Produkte des Enzyms und deren Wirkungsweise als potenzielle Basis für Gentherapie.

Gesundheit

Heparanase ist ein Enzym, das auf Heparansulfat (HS) einwirkt und so Wachstumsfaktoren freisetzt, die in Tumorzellenproliferation, Metastasen und Angiogenese verwickelt sind. Angiogenese oder Blutgefäßentwicklung für Krebszellen ist eine Voraussetzung für Tumorvergrößerung und spätere Metastasen, wenn sich Tumorzellen bis auf andere Teile des Körpers ausbreiten. Um geeignete Angiogenesehemmstoffe zu entwickeln, ist die Bestimmung der komplexen Sequenzen von Heparansulfat und anderen strukturverwandten Molekülen erforderlich. Der Einsatz von eindimensionaler Kernspinresonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie) ist aufgrund der entstehenden Signalüberlappung begrenzt. Das Team am Institut für chemische und biochemische Forschung G. Ronzoni in Italien untersuchte heteronukleare Einfach-Quanten-Kohärenz-Spektroskopie (Heteronuclear Single Quantum Coherence Spectroscopy, HSQC Spectroscopy), die ein zweidimensionales Resultat ergibt. Man entdeckte, dass mit den geeigneten Signalen die gewünschte höhere Auflösung für quantitative Messungen mit HSQC erreicht wurde. Die Methode wurde ausgewertet, um die Struktur der Heparin- und Heparansulfatmoleküle zu bestimmen, die verschiedene Substitutionen hatten. HS-Mimetika wurden durch den Austausch reaktiver Seitengruppen mit Sulfatgruppen erreicht. Einige dieser Moleküle dienten mit Erfolg als Heparanase-Hemmstoffe zur Verhinderung der Progression des tödlichen Stoffwechselwegs. Das selbe Team führte auch eine zuverlässige Methode ein, mit der das Ausmaß, in dem die Heparanase ihr Substratmolekül aufspaltet, untersucht werden kann. Sie entwickelten eine Methode zur Online-Flüssigchromatografie-Massenspektrometrie. Sie funktioniert mit Nanomolkonzentrationen und erfordert keine radioaktive oder fluorophore Detektion. Sie fanden heraus, dass das Molekül in einer bestimmten Pentosesequenz aufgespaltet wird, auch wenn es nicht Bestandteil eines größeren Zuckermoduls ist. Darüber hinaus ist diese Sequenz als kommerzielles Produkt erhältlich, weswegen es als Substrat zum Austauschen von HS-Molekülen genutzt werden kann, die schwer herzustellen sind oder von Tieren gewonnen werden müssen. Die erfolgreiche Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs auf Molekülmimetikabasis ist ein spezifischer, nicht-invasiver Weg für die Krebstherapie. Die Arbeitsergebnisse dieses Teams entsprechen deshalb mehreren potenziellen Schritten für die Nutzung und das Testen von Molekülhemmstoffen des Angiogeneseprozesses.

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