Empêcher l'approvisionnement en sang des cellules tumorales
L'héparanase est une enzyme qui agit sur l'héparane sulfate (HS) libérant des facteurs de croissance impliqués dans la prolifération cellulaire tumorale, l'angiogenèse et les métastases. L'angiogenèse ou le développement de l'approvisionnement en sang des cellules cancéreuses est une condition préalable à l'élargissement de la tumeur et au développement de métastases lors de la propagation des cellules tumorales dans d'autres parties du corps. Pour développer des inhibiteurs de l'angiogenèse, il est d'abord nécessaire de déterminer les séquences complexes de l'héparane sulfate et des molécules structurellement voisines. L'utilisation de la spectroscopie unidimensionnelle de résonance magnétique nucléaire (RMN) est limitée par le chevauchement des signaux obtenus. Les équipes de l'Istituto di Ricerche Chimiche and Biochimiche G. Ronzony en Italie ont utilisé la spectroscopie à haut champ en mode hétéronucléaire (HSQC, pour heteronuclear single quantum coherence) permettant d'obtenir des résultats en deux dimensions. Ils ont découvert que la spectroscopie HSQC permettait, avec des signaux appropriés, d'obtenir une résolution supérieure et des mesures quantitatives. La méthode a été évaluée pour déterminer la structure des molécules d'héparine et d'héparane sulfate qui arborent des substitutions différentes. Des analogues de HS ont été synthétisés en remplaçant des groupes réactifs latéraux par des groupements sulfate. Certaines de ces molécules ont joué leur rôle d'inhibiteurs de l'héparanase avec succès en empêchant le développement de cette voie sanguine mortelle. La même équipe a également établi une méthode fiable pour déterminer la longueur de chaîne du substrat, coupée par l'héparanase. Ils ont mis en place une méthode en flux continu de chromatographie liquide couplée avec un spectromètre de masse. Cette méthode fonctionne à des concentrations nanomolaires sans nécessiter de marqueurs radioactifs ou fluorés. Ils ont constaté que le motif reconnu par l'enzyme se composait d'une séquence précise de cinq sucres, même si ce motif n'était pas intégré dans une molécule plus large. En outre, ce motif, disponible commercialement, peut être utilisé comme substrat pour remplacer les molécules de HS difficilement obtenues par synthèse ou par extraction et purification à partir d'une source animale. Le développement de médicaments anticancéreux basés sur les analogues moléculaires constitue une possibilité de traitement du cancer, spécifique et non invasive. Les résultats du travail de cette équipe représentent donc plusieurs étapes potentielles pour tester et utiliser les inhibiteurs moléculaires de l'angiogenèse.
