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Heparanase inhibitors in antiangiogenic and antimetastatic cancer therapy

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Molekulare Modelle der Krebssteuerung

Die Aktivitäten eines Enzyms Heparanase erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass Tumorzellen metastasieren. Forscher untersuchten die dreidimensionalen (3-D) Strukturen, die an einer möglichen Hemmung der Aktivitäten dieses Enzyms beteiligt sind.

Gesundheit

Ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung von Krebs ist der Moment, wann sich ein festgesetzter Tumor auf andere Teile des Körpers übertragen kann. Eine Molekülreihe, die diesen als Metastase bekannten Prozess fördert, ist Heparanase. Bei einer Krebserkrankung ist die Aktivität der Heparanase erhöht. Ihr molekulares Ziel ist Heparansulfat (HS), das in der Wandschicht des Endothels von Blutgefäßen vorhanden ist. Eine erhöhte Aktivität des Enzyms an dieser Stelle fördert Angiogenese und folglich Metastase, wenn der Zellball eine erhöhte Blutzufuhr entwickelt hat. Als ein Schlüssel zur Krebsbehandlung wollte das von der EU finanzierte Projekt HEPARANASE die Inhibition des Enzyms untersuchen. Enzymaktivität hängt vom Vorhandensein einer speziell geformten Anbindungsstelle für das Enzym ab, wo es sich an sein Zielmolekül festsetzen kann, bevor Produkte abgeben werden können. Hierfür ist die Kenntnis der wirklichen Struktur von an den Pfaden beteiligten Molekülen wesentlich. Das Team am Institut für Chemie der slowakischen Akademie der Wissenschaften führte molekulare Modellierungsstudien zu möglichen Heparanasesubstraten und -hemmer durch. Insbesondere konzentrierten sich die Forscher auf den Einfluss von Ionen und Substituenten auf Schlüsselpunkte in den Molekülen. Quantenchemische und molekularmechanische Berechnungen zeigten, dass Gegenionen wie Na+ einen stabilisierenden Effekt auf die dreidimensionale Struktur sulfierter Oligosaccharide wie HS haben. Grundsätzlich interagieren sie mit negativen Ionen wie Stickstoffsulfat, -NSO3, und Carboxyl, -COO. Diese geladenen Interaktionen schienen besonders wichtig an der Verbindung zwischen Untereinheiten der Zuckerketten zu sein. Das gleiche Team verfeinerte seine Forschung zu zwei speziellen bindenden Bereichen des Enzyms mit sieben verschiedenen Oligosacchariden. Mithilfe molekularer Mechanik und der Monte-Carlo-Methode zur Bestätigung von Peptidstrukturen studierten sie die Bindungsaktivität. Daten zu den Interaktionen zwischen Liganden mit einem Elektronspender wie Na+ und ausgetauschten Gruppen von Rezeptorstellen wurden gesammelt. Die Kenntnis der Besonderheiten der molekularen Interaktionen, die zur Angiogenese führen, kann die Grundlage für die Entwicklung von Tumorinhibitoren bilden. Darüber hinaus kann die Eskalation der Krankheit verhindert werden, indem die Bedingungen für Tumormetastase auf molekularer Ebene blockiert werden.

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