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Heparanase inhibitors in antiangiogenic and antimetastatic cancer therapy

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Neues Verfahren zur Oxidation von Sacchariden

Eine neue Technik zur Oxidation von Mono- oder Oligosacchariden wurde im Rahmen des HEPARANASE-Projekts entwickelt.

Gesundheit

Das Enzym Heparanase agiert an der Zelloberfläche oder in der intrazellulären Matrix, um Heparansulfat (HS)-Moleküle in Oligosaccharide aufzuspalten. Heparansulfat ist Bestandteil allen tierischen Gewebes und reguliert eine Reihe biologischer Aktivitäten, wie die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese), die Blutgerinnung und die Metastasierung von Tumoren, bei denen sich Krebszellen von Organ zu Organ ausbreiten. Die Hemmung der Heparanaseproduktion gilt als vielversprechende Strategie zur Entwicklung neuer Krebsmedikamente. Dazu kartierte das Forschungskonsortium im Rahmen des HEPARANASE-Projekts die Bindungsstellen für HS und untersuchte die Interaktion zwischen HS-ähnlichen Polysacchariden und Enzymen, sowohl in Substratform als auch als Inhibitoren. Die Heparanase hemmenden Eigenschaften von Polysacchariden wurden verbessert, indem Sulfatierungsmuster produziert wurden, die für eine antimetastatische und antiangiogene Aktivität optimiert wurden. Dazu wurde untersucht, wie die Heparanase durch natürliche und synthetische HS-ähnliche Oligo-/Polysaccharide gehemmt wird und wie sich dies auf lebende Zellen auswirkt. Eine HEPARANASE-Arbeitsgruppe an der Universität von Mailand entwickelte eine neue Methode zur Oxidation der primären Hydroxylgruppe von Mono- oder Oligosacchariden. Diese bestand aus zwei Schritten. Als erstes erfolgte die Oxidation mit o-Iodoxybenzoesäure (IBX) zu Aldehyd. Hier wurde die Methode zum ersten Mal auf Kohlenhydrate angewandt. Der zweite Schritt war die weitere Oxidierung zur Bildung der Carboxylgruppe. Diese Methode ermöglichte die effiziente Synthese von hexuronsäurehaltigen Disacchariden. Die entstandene Verbindung hatte die Struktur einer Glykosaminoglykan-Repeating Unit.

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