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Synthesis and mechanism of action of novel classes of retinoids and rexinoids with antineoplastic activities

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Vers un traitement efficace du lymphome du manteau

Les membres du consortium du projet ANTICANCER RETINOIDS ont étudié au niveau moléculaire l'action de l'acide rétinoïque sur le lymphome du manteau.

Santé

Le lymphome du manteau (MCL, pour mantle cell lymphoma) est un lymphome non hodgkinien qui réagit à certaines chimiothérapies à fortes doses en début de traitement, mais qui par la suite progresse à nouveau pour engager le pronostic vital du patient. Toutefois, une thérapie potentielle existe, basée sur l'acide rétinoïque. Elle montre une inhibition de cultures cellulaires primaires de MCL et de lignées cellulaires MCL déjà établies. L'objectif principal du projet européen ANTICANCER RETINOIDS a consisté à étudier l'efficacité des rétinoïdes comme traitement chimiothérapeutique d'un certain nombre de cancers. Les partenaires du projet du centre oncologique de référence d'Aviano (Italie) ont fait du lymphome du manteau leur cible de recherche principale. Ils ont cherché particulièrement à élucider les mécanismes d'action de ces rétinoïdes. L'équipe a constaté que certains gènes étaient surexprimés alors que d'autres étaient réprimés par l'action des rétinoïdes. Les scientifiques ont également noté que l'acide rétinoïque (RA) pouvait soit agir seul dans la prévention d'une nouvelle différentiation des cellules cancéreuses, soit agir en combinaison avec d'autres agents anticancéreux. L'acide rétinoïque seul provoque la surexpression d'une protéine qui se lie aux complexes entraînant l'inhibition de l'activité de la kinase 4 cycline dépendante (CDK4, pour cyclin-dependent kinase 4). Cette enzyme est nécessaire dans le processus d'initiation et de maintien des tumeurs. Le traitement par l'AR diminue également la concentration de la protéine Akt phosphorylée (sa forme active) impliquée dans les voies de signalisation de la survie cellulaire. En revanche, associé aux récepteurs rétinoïdes X (RXR, pour retinoid X receptor) et aux récepteurs de l'acide rétinoïque (RARs, pour retinoic acid receptors), il entraîne l'inhibition de la croissance des cellules du lymphome. Le composé antiviral interféron-alpha (IFN-A) augmente les capacités antiprolifératives de l'acide rétinoïque sur les cellules du MCL. En outre, un isomère de l'acide rétinoïque, le 9-cis-AR induit l'apoptose, à savoir la mort cellulaire programmée, lorsqu'il est combiné avec l'interféron-alpha. Sur la base des informations recueillies, en particulier celles concernant l'action synergique de l'acide rétinoïque et de l'interféron-alpha, des investigations cliniques ont été prévues afin d'évaluer de manière approfondie l'efficacité de l'acide rétinoïque en vue d'un développement pharmacologique.

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