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Synthesis and mechanism of action of novel classes of retinoids and rexinoids with antineoplastic activities

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Wirksame Therapie gegen Mantelzelllymphom

Partner des Projektkonsortiums ANTICANCER RETINOIDS haben die Wirkungsweise von Retinsäure gegen Mantelzelllymphom mit molekularbiologischen Methoden untersucht.

Gesundheit

Das Mantelzelllymphom (Mantle cell lymphoma, MCL) zählt zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und spricht im Frühstadium auf bestimmte hoch dosierte Chemotherapien an, geht später jedoch mit einer sehr schlechten Prognose einher. Eine mögliche Therapieform ist der Einsatz von Retinsäure, da diese inhibitorische Aktivität sowohl gegen primäre MCL-Zellkulturen und als auch gegen etablierte Zelllinien zeigt. Übergreifendes Ziel des europäischen Projekts ANTICANCER RETINOIDS war es, die Wirksamkeit von Retinoiden als potenzielle medikamentöse Therapie gegen verschiedene Krebsarten zu untersuchen. Die Projektpartner am Centro di Riferimento Oncologico (CRO) in Aviano in Italien befassten sich dabei mit dem Mantelzelllymphom und speziell mit den Stoffwechselwegen, die bei der Wirkungsweise von Retinsäure eine Rolle spielen. Die Arbeitsgruppe fand heraus, dass Retinsäure bestimmte Gene hochregulieren und andere unterdrücken kann. Außerdem stellten die Wissenschaftler fest, dass Retinsäure entweder selbst die Ausdifferenzierung von Krebszellen stoppen oder die Wirkung verschiedener Krebstherapeutika unterstützen kann. Eine der autonomen Aktivitäten von Retinsäure bestand in der Hochregulierung eines Proteins, das an Komplexe bindet, die die Aktivität der Cyclin-abhängigen Kinase CDK4 unterdrücken. Dieses Enzym ist für die Entstehung und die Aufrechterhaltung von Tumoren notwendig. Die Therapie mit Retinsäure reduziert die Phosphorylierung (Aktivierung) der Akt-Kinase, die die Zelle benötigt, um ihre Stoffwechselvorgänge aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz dazu hemmen Retinsäurerezeptoren (RAR) durch Interaktion mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) das Wachstum von MCL-Zellen. Das antiviral wirkende Interferon a (IFN-a) verstärkt die antiproliferative Wirkung von Retinsäure bei MCL-Zellen. Außerdem induziert 9-cis-RA, ein Isomer der Retinsäure, in Kombination mit Interferon a den programmierten Zelltod (Apoptose). Auf der Grundlage dieser neuen Daten, insbesondere der Daten zur synergistischen Aktivität mit Interferon a, sind klinische Untersuchungen geplant, um die pharmakologischen Möglichkeiten näher zu untersuchen.

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