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Targeting the Leishmania kinome for the development of novel anti-parasitic strategies

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Trovare una cura per la leishmaniosi

La malattie parassitarie note come leishmaniosi hanno afflitto l’uomo per secoli. A causa della loro gravità, a volte con conseguenze letali, l’UE ha aumentato gli sforzi per trovare una cura.

Salute

La leishmaniosi viscerale è un’infezione grave causata dai parassiti della Leishmania che infettano la pelle e gli organi interni. La cosa preoccupante è che i parassiti hanno sviluppato resistenza ad alcuni dei trattamenti attualmente disponibili, e l’Organizzazione Mondiale della Sanità sta spingendo i ricercatori a trovare farmaci più efficaci. Per questo, l’UE ha finanziato congiuntamente il progetto LEISHDRUG (Targeting the Leishmania kinome for the development of novel anti-parasitic strategies). Con un approccio multidisciplinare i ricercatori hanno identificato molecole associate allo sviluppo della fase di amastigote che causa la malattia. Utilizzando concetti di screening farmacologico innovativi, mai applicati prima ai sistemi parassitari, i ricercatori si sono occupati approfonditamente di composti che possano eradicare i parassiti senza danneggiare la cellula ospite. La strategia si basa su parassiti e macrofagi (un tipo di globuli bianchi) fluorescenti per misurare l’efficacia dei nuovi composti e valutare la tossicità per la cellule ospite. Successivamente gli scienziati hanno utilizzato protein-chinasi ricombinanti di Leishmania per l’identificazione degli inibitori e la progettazione dei farmaci basata sulla struttura. LEISHDRUG ha creato una raccolta unica di composti, con oltre 35 000 molecole con tracciabilità delle sostanze chimiche sintetiche o medicinali. Queste sono state utilizzate in campagne di screening basate sulle chinasi, e sono disponibili anche per altri progetti di sviluppo di farmaci intrapresi dai partner del progetto. Gli strumenti sono stati applicati con successo per identificare composti capostipite contro la leishmaniosi. In particolare lo screening fenotipico ha isolato 15 composti efficaci da un totale di 2 000 composti. In un’analisi complementare target-based sono stati sottoposti a screening oltre 4 000 composti naturali e sintetici, e si sono identificati 11 composti capostipite. L’ulteriore ricerca sul chinoma ha rivelato LmaMPK4 come possibile bersaglio farmacologico che mostra una serie di residui regolatori altamente specifici per il parassita, con buona “druggability”. Un altro gruppo di bersagli promettenti include le chinasi attivate da stress dei parassiti. LEISHDRUG, un’iniziativa collaborativa, ha raggiunto una piattaforma di sviluppo farmacologico di livello mondiale, sostenuta dallo sviluppo di test, l’identificazione dei bersagli farmacologici con convalida genetica. Sia la valutazione in vivo che quella in vitro hanno prodotto farmaci candidati anti-leishmaniosi che possono essere ulteriormente sfruttati per sviluppare nuove terapie contro queste malattie devastanti.

Parole chiave

Leishmaniosi, parassita, resistenza, farmaco, chinoma, amastigote, protein-chinasi, inibitore, druggability

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