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Targeting the Leishmania kinome for the development of novel anti-parasitic strategies

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Ein Heilmittel für die Leishmaniose finden

Parasitäre Erkrankungen wie die Leishmaniose haben die Menschheit seit Jahrhunderten heimgesucht. Aufgrund derer Schwere, die zuweilen tödliche Folgen hat, hat die EU Maßnahmen ausgeweitet, um ein Heilmittel zu finden.

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Bei der viszeralen Leishmaniose handelt es sich um eine schwere Infektionserkrankung, die durch Leishmania-Parasiten verursacht wird, welche die Haut und inneren Organe befallen. Besorgnis erregender Weise haben die Parasiten eine Resistenz gegenüber manchen der aktuell verfügbaren Behandlungsmethoden entwickelt und die Weltgesundheitsorganisation hält die Forscher dazu an, effektivere Medikamente zu entdecken. Folglich wurde durch die EU das gemeinsam finanzierte Projekt LEISHDRUG (Targeting the Leishmania kinome for the development of novel anti-parasitic strategies) ins Leben gerufen. Über einen multidisziplinären Ansatz identifizierten Forscher Moleküle, die mit der Entwicklung des krankheitsverursachenden amastigoten Stadiums in Zusammenhang stehen. Unter Anwendung innovativer Drug-Screening-Konzepte, die noch nie zuvor auf parasitäre Systeme übertragen worden waren, peilten Forscher Stoffe an, die Parasiten vernichten können, ohne die Wirtszelle zu beschädigen. Die Strategie setzt auf fluoreszierende Parasiten und Makrophagen (eine weiße Leukozytenart), um die Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe zu messen und die Toxizität der Wirtszelle beurteilen zu können. In einem weiteren Schritt nutzten die Wissenschaftler rekombinante Leishmania-Proteinkinasen zur Identifizierung von Inhibitoren und für einen strukturbasierten Arzneimittelentwurf. Über das LEISHDRUG-Projekt wurde eine einzigartige Wirkstoffsammlung erstellt, die mehr als 35.000 Moleküle mit einer synthetischen oder medizinischen chemischen Rückverfolgbarkeit umfasst. Die Wirkstoffe wurden auf kinasebasierte Screening-Kampagnen angewandt und stehen ebenfalls für weitere Wirkstoffentwicklungsprojekte zur Verfügung, die von den Projektpartnern durchgeführt werden. Die Instrumente wurden erfolgreich für die Identifizierung von gegen Leishmaniosen gerichteter Zielwirkstoffe angewandt. Im Zuge der phänotypischen Untersuchung konnten vor allem von insgesamt 2.000 Wirkstoffen 15 effektive Wirkstoffe isoliert werden. In einer ergänzenden zielbasierten Analyse wurden mehr als 4.000 natürliche und synthetische Wirkstoffe untersucht und 11 Zielwirkstoffe identifiziert. Die weitere Kinomarbeit ergab, dass sich LmaMPK4 als wertvolles Medikamentenziel eignet, welches eine Reihe sehr parasitenspezifischer Rückstände mit einer guten Behandelbarkeit aufweist. Zu einer weiteren Gruppe vielversprechender Ziele zählen Stresskinasen von Parasiten. Als Kooperationsinitiative hat LEISHDRUG zur Entwicklung einer hochqualitativen Medikamentenentwicklungsplattform geführt, die durch die Entwicklung von Assays und die Identifizierung von Medikamentenzielen mit genetischer Validation unterstützt wird. In-vivo- sowie in-vitro-Untersuchungen haben zu potenziell gegen Leishmaniosen einsetzbaren Medikamenten geführt, die im Hinblick auf die Entwicklung neuartiger Behandlungen gegen diese verheerenden Erkrankungen weiter genutzt werden können.

Schlüsselbegriffe

Leishmaniose, Parasit, Resistenz, Medikament, Kinom, amastigot, Proteinkinase, Inhibitor, Medikamentenbehandelbarkeit

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