El desarrollo neuronal en los trastornos psiquiátricos
Las neuronas dopaminérgicas del sistema mesodiencefálico (mdDA) están involucradas en el control de los movimientos voluntarios y la regulación de las emociones relacionadas con el comportamiento. Dichas funciones se ven afectadas en muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos, entre otros la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Los socios de la iniciativa MDDANEURODEV (Molecular coding and subset specification of dopamine neurons generating the meso-limbic and nigro-striatal system) se centraron en el estudio de patologías como la esquizofrenia, el autismo y algunos trastornos relacionados con la ansiedad. El conocimiento adquirido se empleó para diseñar nuevas estrategias para el tratamiento de estas enfermedades así como para proporcionar nuevos compuestos cabeza de serie para el descubrimiento farmacológico. El trabajo previo de los miembros del consorcio había permitido identificar una vía molecular concreta que participa en la formación de las neuronas mdDA. El proyecto combinó tres niveles distintos de investigación: formación temprana de patrones, diferenciación y navegación axonal. La investigación con respecto al proceso de especificación fenotípica neuronal temprana de las mdDA demostró que la vía de señalización Wnt canónica no estaba controlada por Lef1, el factor de transcripción «clásico» de esta ruta. Sin embargo, se descubrió que Lmx1 actúa como una diana clave en las neuronas mdDA de la vía de señalización B-catenina. Además, el equipo completó el análisis a nivel de biología de sistemas de la expresión de diferentes componentes de la vía de señalización en la proximidad de las neuronas dopaminérgicas en el pez cebra. Al analizar la migración y la orientación axonal en las neuronas mdDA, los investigadores pudieron confirmar la participación de componentes de la vía de señalización Wnt durante la fase inicial de desarrollo de las mismas. Los resultados señalaron que las neuronas mdDA modifican su modo de migración de radial a tangencial a medida que adoptan su ubicación definitiva. Esto implica la participación de vías reguladas por las quimioquinas Cxcl12/Cxcr4. En una etapa posterior de la programación genética, la diferenciación terminal y el mantenimiento, los científicos se centraron en las dianas corriente abajo del decisivo factor de transcripción homeodominio Pitx3. La participación de la vía de señalización del ácido retinoico en el proceso podría proporcionar una herramienta para interferir en el perfil transcripcional de las neuronas mdDA en enfermedades como el Parkinson. Otro hallazgo interesante fue que la presencia de Otx2 era necesaria para la neurogénesis de las neuronas mdDA. Esta molécula podría conferir resistencia a la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTT), que imita la neurodegeneración característica de la enfermedad de Parkinson. Los resultados del estudio MDDANEURODEV proporcionaron conocimientos relevantes sobre el desarrollo y la función normal de las neuronas mdDA. Esta información resulta vital para la comprensión de las situaciones en las que la conectividad neuronal está alterada, como en el caso de enfermedades neurodegenerativas, y para facilitar el futuro diseño de estrategias de trasplante celular.
Palabras clave
Enfermedad de Parkinson, neurona dopaminérgica, mdDa, MDDANEURODEV, señalización
