Badanie rozwoju neuronalnego w zaburzeniach psychiatrycznych
Mezo-diencefaliczne neurony dopaminergiczne (mdDA) biorą udział w kontrolowaniu dobrowolnych ruchów i regulowaniu zachowań związanych z emocjami. Na ich działanie ma wpływ wiele zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, w tym choroba Parkinsona i schizofrenia. Partnerów projektu MDDANEURODEV (Molecular coding and subset specification of dopamine neurons generating the meso-limbic and nigro-striatal system) szczególnie zainteresowały zaburzenia, takie jak schizofrenia, autyzm i zaburzenia lękowe. Celem projektu było zastosowanie pozyskanej wiedzy do projektowania nowych strategii w leczeniu chorób, jak i zapewnienie nowych metod docelowego podawania leków. Poprzednie działania zrealizowane przez partnerów konsorcjum pozwoliły zidentyfikować określoną ścieżkę molekularną, która była odpowiedzialna za formowanie się neuronów mdDA. W projekcie połączono trzy odmienne poziomy badań: wczesne wzorcowanie, różnicowanie i aksonalne odnajdywania szlaku. Badania w procesie wczesnej neuronalnej specyfikacji fenotypu mdDA ujawniły, że kanoniczne sygnalizowanie Wnt nie było wywołane przez Lef1, „klasyczny” czynnik transkrypcyjny ścieżki. Jednakże Lmx1a jest ważnym celem w przypadku neuronów mdDA w szlaku sygnałowym B-kateniny. Ponadto zespół przeprowadził analizę na poziomie biologii systemów dotyczącą ekspresji elementów ścieżek sygnałowych w sąsiedztwie neuronów dopaminowych u dania pręgowanego. Analiza migracji i naprowadzania neuronów mdDA znów ujawniła zaangażowanie komponentów ścieżki sygnalizowania Wnt we wczesnej fazie rozwoju neuronalnego mdDA. Wyniki pokazały, że neurony mdDA zmieniają swój tryb migracji z promieniowego do stycznego podczas zajmowania swojej ostatecznej pozycji. Obejmuje to ścieżki regulowane przez chemokiny Cxcl12/Cxcr4. W fazie późniejszej programowania genetycznego, końcowego różnicowania i utrzymania, naukowcy skoncentrowali się na miejscach docelowych poniżej miejsca startu transkrypcji najważniejszego czynnika transkrypcyjnego homeodomeny Pitx3. Zaangażowanie ścieżek sygnałowych kwasu retinowego w ten proces może stanowić narzędzie umożliwiające ingerowanie w profil transkrypcyjny mdDA w przypadku chorób, takich jak choroba Parkinsona. Kolejnym interesującym odkryciem był fakt, że białko Otx2 jest wymagane do neurogenezy neuronów mdDA. Ta cząsteczka może nadawać odporność na neurotoksynę MPTT, która naśladuje zwyrodnienie układu nerwowego typowe dla choroby Parkinsona. Wyniki badania MDDANEURODEV dostarczyły ważnych informacji na temat normalnego rozwoju i funkcji neuronów mdDA. Informacje te mają decydujące znaczenie dla zrozumienia sytuacji zakłóconej łączności, jak w przypadku schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego, a także pomogą w opracowywaniu przyszłych metod przeszczepiania komórek.
Słowa kluczowe
Choroba Parkinsona, neuron dopaminowy, mdDA, MDDANEURODEV, sygnalizacja
