Le développement neuronal dans le contexte des troubles psychiatriques
Les neurones dopaminergiques méso-diencéphaliques (mdDA) sont impliqués dans le contrôle des mouvements volontaires et la régulation des comportements liés aux émotions. Le dysfonctionnement de ces neurones est caractéristique de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques, comme la maladie de Parkinson ou la schizophrénie. Les partenaires du projet MDDANEURODEV (Molecular coding and subset specification of dopamine neurons generating the meso-limbic and nigro-striatal system) se sont plus particulièrement intéressés à certains troubles comme la schizophrénie, l'autisme et certains troubles liés à l'anxiété. Les connaissances obtenues au cours de ce projet ont été utilisées pour concevoir de nouvelles stratégies de traitement et fournir de nouvelles cibles thérapeutiques. Des travaux antérieurs menés par les partenaires du consortium ont identifié une voie moléculaire particulière impliquée dans la formation des neurones mésodiencéphaliques dopaminergiques. Le projet combinait trois niveaux distincts de recherche: la disposition initiale, la différenciation et l'orientation axonale. Les recherches réalisées dans le domaine de la spécification du phénotype neuronal des nouveaux neurones mdDA ont montré que la voie canonique de signalisation Wnt n'était pas médiée par Lef1, le facteur de transcription «classique» de cette voie. Lmx1a représentant cependant une cible importante dans les neurones mdDA qui participent à la signalisation de la bêta-caténine. Par ailleurs, l'équipe de recherche a pu réaliser sur le poisson zèbre, l'analyse complète au niveau de la biologie des systèmes de l'expression de plusieurs éléments de cette voie de signalisation à proximité des neurones dopaminergiques. Une analyse de la migration et de l'orientation des neurones mdDA a quant à elle, de nouveau démontré l'implication des composants de la voie de signalisation Wnt pendant la phase précoce du développement neuronal des neurones dopaminergiques. Ces résultats indiquent que les neurones mdDA modifient leur mode de migration d'un mouvement radial à un mouvement tangentiel lorsqu'ils approchent de leur position finale. Ce mouvement implique des voies régulées par les chimiokines Cxcl12 et Cxcr4. À un stade ultérieur de leur programmation génétique, de leur différenciation finale et de leur maintenance, les chercheurs ont axé leurs travaux sur les cibles en aval du facteur de transcription à homéodomaine, Pitx3. L'implication de la voie de signalisation de l'acide rétinoïque dans ce processus pourrait constituer un outil capable d'interférer avec le profil de transcription des neurones dopaminergiques lors de pathologies comme la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont également découvert que le facteur de transcription Otx2 était nécessaire pour la neurogénèse des neurones mdDA. Cette molécule pourrait conférer une résistance à la neurotoxine MPTP, qui provoque les symptômes de la neurodégénérescence parkinsonienne. Ces travaux nous apportent ainsi des connaissances significatives concernant le développement normal et la fonction des neurones mésodiencéphaliques dopaminergiques. Ces connaissances sont cruciales pour comprendre les situations d'une connectivité perturbée dans le cas de maladies neurodégénératives et elles pourraient favoriser la conception de nouvelles approches de transplantation cellulaire.
Mots‑clés
Parkinson, neurone dopaminergique, mdDA, MDDANEURODEV, signalisation
