Lo sviluppo neuronale nei disturbi psichiatrici
I neuroni dopaminergici mesodiencefalici (mdDA) sono implicati nel controllo dei movimenti volontari e nella regolazione del comportamento legato alle emozioni. Vengono colpiti da molti disturbi neurologici e psichiatrici, tra cui il morbo di Parkinson e la schizofrenia. I partner impegnati nell’iniziativa MDDANEURODEV (Molecular coding and subset specification of dopamine neurons generating the meso-limbic and nigro-striatal system) erano interessati in particolare a disordini come la schizofrenia, l’autismo e alcuni disturbi legati all’ansia. Le conoscenze sono servite a progettare nuove strategie per il trattamento delle malattie e per fornire nuove guide per la scelta di bersagli farmacologici. Attività precedenti svolte dai partner dei consorzio avevano identificato una particolare via molecolare implicata nella formazione dei neuroni mdDA. Il progetto ha combinato tre livelli distinti di ricerca: patterning iniziale, differenziazione e ricerca del percorso assonale. La ricerca sul processo di iniziale specificazione del fenotipo neuronale mdDA ha dimostrato che la canonica trasduzione del segnale Wnt non viene mediata dal Lef1, il fattore di trascrizione “classico” della via. Tuttavia, il Lmx1a costituisce un importante bersaglio nei neuroni mdDA della trasduzione del segnale della beta-catenina. Inoltre, il team ha compiuto l’analisi a livello di biologia dei sistemi dell’espressione di vari componenti della via di trasduzione del segnale, in prossimità di neuroni della dopamina nel danio rerio. L’analisi di migrazione e orientamento di neuroni mdDA ha nuovamente rivelato un coinvolgimento di componenti della via di trasduzione del segnale WNT durante la fase iniziale dello sviluppo neuronale di mdDA. Dai risultati emerge che i neuroni mdDA modificano le loro modalità di migrazione da radiale e tangenziale quando adottano la propria posizione finale. Ciò coinvolge vie regolate dalle chemiochine Cxcl12/Cxcr4. In uno stadio successivo di programmazione genetica, differenziazione terminale e manutenzione, gli scienziati si sono concentrati sui bersagli a valle del fattore di trascrizione di importanza critica omeodominio Pitx3. Il coinvolgimento nel processo della trasduzione del segnale dell’acido retinoico potrebbe fornire un mezzo per interferire con il profilo trascrizionale mdDA in malattie come il Parkinson. Un’altra interessante scoperta è consistita nella necessità di Otx2 per la neurogenesi di neuroni mdDA. Questa molecola potrebbe conferire resistenza alla neurotossina MPTT, che simula la neurodegenerazione parkinsoniana. I risultati dello studio MDDANEURODEV hanno prodotto notevoli conoscenze sul normale sviluppo e sulla funzione dei neuroni mdDA. Si tratta di elementi vitali per comprendere situazioni di connettività perturbata in caso di problematiche neurodegenerative, che potrebbero favorire la formulazione di futuri approcci al trapianto di cellule.
Parole chiave
Parkinson, neurone della dopamina, mdDA, MDDANEURODEV, trasduzione del segnale
