Neuronale Entwicklung bei psychiatrischen Störungen
mdDA-(meso-diencephalische dopaminerge) Neuronen sind für die bewusste Steuerung von Bewegungsabläufen und Emotionen zuständig, und Störungen werden bei vielen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit und Schizophrenie beobachtet. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts MDDANEURODEV (Molecular coding and subset specification of dopamine neurons generating the meso-limbic and nigro-striatal system) waren Krankheiten wie Schizophrenie, Autismus und einige Angststörungen, für deren Behandlung neue Strategien entwickelt und neue Leitstrukturen für die Wirkstoffforschung gefunden werden sollten. Vorherige Studien der Konsortialpartner enthüllten einen spezifischen molekularen Signalweg für die Bildung von mdDA-Neuronen. Die drei Forschungsschwerpunkte des Projekts waren: frühe Musterbildung, Differenzierung und axonale Signalwege. Analysen der Phänotypspezifikation bei mdDA-Neuronen in der frühen Entwicklung ergaben, dass der kanonische Wnt-Signalweg nicht durch Lef1 vermittelt wird, d.h. den "klassischen" Transkriptionsfaktor dieses Signalwegs. Trotzdem ist Lmx1a eine wichtige Zielstruktur für mdDA-Neuronen des B-Catenin-Signalwegs. Weiterhin führten die Forscher am Zebrafischmodell systembiologische Analysen mehrerer Signalwegskomponenten in der Nähe dopaminerger Neuronen zum Abschluss. Analysen der Migration und Orientierung von mdDA-Neuronen bestätigten, dass Komponenten des Wnt-Signalwegs an der frühen Entwicklung von mdDA-Neuronen beteiligt sind. mdDA-Neuronen verändern offenbar ihre Migration von radial nach tangential, bis sie die endgültige Position erreichen. Dabei werden Signalwege aktiviert, die durch die Chemokine Cxcl12 und Cxcr4 reguliert werden. Für ein späteres Stadium der genetischen Programmierung, terminalen Differenzierung und Erhalt untersuchten die Wissenschaftler nachgeschaltete Zielstrukturen des besonders wichtigen Homeodomänen-Transkriptionsfaktors Pitx3. Da der Retinsäuresignalweg am Prozess beteiligt ist, könnte ein Lösungsansatz darin bestehen, die mdDA-Transkription bei Krankheiten wie Parkinson zu stören. Ein weiteres interessantes Ergebnis war, dass Otx2 Voraussetzung für die Neurogenese von mdDA-Neuronen ist. Das Molekül kann Resistenzen gegen das Neurotoxin MPTT vermitteln, das progressive Neurodegeneration wie bei Parkinson auslöst. Die Studien von MDDANEURODEV lieferten wichtige Erkenntnisse zur normalen Entwicklung und Funktion von mdDA-Neuronen. Da so die Ursachen gestörter Konnektivität bei neurodegenerativen Erkrankungen geklärt werden könnten, ergeben sich daraus möglicherweise neue Ansätze für Zelltransplantationen.
Schlüsselbegriffe
Parkinson, dopaminerges Neuron, MdDA, MDDANEURODEV, Signalweg
