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In vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic system for antifungal combination therapy against filamentous fungi

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Neue Kombinationstherapien gegen Pilzinfektionen

In den letzten Jahrzehnten hat sich die Zahl der Patienten mit einem geschwächten Immunsystem als Folge einer Transplantation oder Krebs, AIDS oder anderer Immundefekte erhöht. Dies hat zu einer Häufung der Infektionen durch invasive Fadenpilze geführt.

Gesundheit

Trotz antimykotischer Therapie bleibt die Sterblichkeit hoch und im Fall der schwer zu behandelnden Schimmelpilzinfektionen ist eine Operation zur Entfernung infizierten Gewebes die einzige wirksame Alternative. Forscher des EU-finanzierten Projekts "In vitro pkpd system" haben einen alternativen Ansatz auf der Grundlage einer antimykotischen Kombinationstherapie gewählt, bei der zwei oder mehr Antimykotika zum Einsatz kommen. Forscher haben ein Labor-basiertes pharmakokinetisches (PK)/pharmakodynamisches (PD) System für Fadenpilze entwickelt. Pharmakokinetik befasst sich mit der Wirkung von Arzneimitteln auf den Körper, einschließlich der Form und der Geschwindigkeit der Ausscheidung sowie der Dauer der Wirkung, während Pharmakodynamik die Wirkungsweise und die Nebenwirkungen des Medikaments betrachtet. Das System simuliert die Mikro-Umgebung am Ort der Infektion, die die Arzneimittel-Träger-Pilz-Interaktionen beeinflusst. Bei diesem Ansatz wurden verschiedene Pilze mit einer Reihe von mikrobiologischen Eigenschaften verwendet, um Unterschiede in der Virulenz, den Wachstumsraten und der Suszeptibilität für Arzneimittel zu überprüfen. Die Projektpartner führten Vorversuche durch, um zu untersuchen, wie gut die PK von Antimykotika im Labor simuliert werden kann und ob es möglich ist, Pilz-PD zuverlässig zu messen. Für PK-Studien wurde eine Reihe von Bioassays bewertet, um das Niveau der verschiedenen Antimykotika mithilfe verschiedener Nährmedien und suszeptibler Hefe- und Schimmelpilzstämme zu bestimmen. Wissenschaftler haben ein System mit einem Innenraum aus einer halbdurchlässigen Zellulosemembran entwickelt, die eine selektive Diffusion von Molekülen ermöglicht. Das Innere des Innenraums wurde mit dem Pilz Aspergillus conidia inokuliert. In das interne und das externe Fach wurden Antimykotika gegeben. Dieses Modell erlaubt es, zwei Medikamente mit unterschiedlichen Fließgeschwindigkeiten durch die Membran zu verwenden, wodurch Arzneimittel-Kombinationen studiert werden können. Das neue laborbasierte System simuliert erfolgreich menschliche PK von Antimykotika und hebt wichtige PD-Unterschiede in ihrer Aktivität hervor, die unter Verwendung herkömmlicher Tests nicht nachgewiesen werden können. Die Ergebnisse aus den Versuchen wurden mit publizierten Daten aus Tiermodellen, die mit den gleichen Stämmen von Aspergillus erhalten wurden, verglichen. Sie zeigen, dass das neue von den Projektpartnern entwickelte PKPD-System anstelle von Tierversuchen eingesetzt werden kann. Ergebnisse aus simulierten menschlichen Dosen können zur Verbesserung der Wirksamkeit von Antimykotika bei der Behandlung von Aspergillus-Infektionen durch Bestimmung der optimalen Dosierung verwendet werden. Die Ergebnisse bieten Unterstützung für den Start klinischer Studien, bei denen Dosierungen verwendet werden, die das neue System als wirksam eingestuft hat. Eine erhöhte Wirksamkeit der antimykotischen Therapien für schwer zu behandelnde Infektionen wird zu besseren klinischen Ergebnissen, einer geringeren Mortalität und kürzeren Behandlungszeiten führen. Die Ergebnisse des Projekts werden voraussichtlich billigere Behandlungen und eine verbesserte Lebensqualität für Patienten mit Pilzinfektionen nach sich ziehen.

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