Comprendre les mécanismes de la maladie d'Alzheimer
Le bêta-amyloïde (Abeta) est un peptide que l'on pense être à l'origine des plaques amyloïdes. Ce sont ces agrégats que l'on retrouve dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (AD, pour Alzheimer's disease). La protéine précurseur de l'amyloïde (APP, pour amyloid precursor protein) est une protéine membranaire exprimée dans différents tissus et qui se concentre dans les synapses neuronales. Le clivage (division) de l'APP à certains endroits spécifiques (sites de clivage de la béta-secrétase et de la gamma-secrétase) et la formation consécutive de peptides Abeta joue un rôle important dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer. L'APP peut également être clivée par une alpha-secrétase. La désintégrine et métalloprotéinase ADAM10 (pour A Disintegrin And Metalloproteinase), une protéine de la surface cellulaire semble être un acteur majeur de ce processus, compte tenu de son potentiel d'adhérence et de clivage. La plupart des stratégies thérapeutiques contre la maladie d'Alzheimer se concentrent sur une diminution de l'Abeta par inhibition des activités béta et gamma-secrétases. Une approche alternative pourrait être au contraire, l'augmentation de l'activité alpha-secrétase; la nature exacte de l'alpha-secrétase est toutefois encore largement inconnue. Le projet Adamneuron («Study and Identification of ADAM10 as neuronal a-secretase in relation to Alzheimer's disease») cherche à déterminer le rôle exact que joue ADAM10 au niveau de l'activité alpha-secrétase neuronale. Les chercheurs de ce projet financé par l'UE voudraient plus particulièrement savoir si cette protéine est impliquée dans la survie neuronale, si des facteurs de croissance ou neuro-protecteurs peuvent stimuler son expression ou son activité, et si elle est impliquée dans les processus de mémorisation et d'apprentissage. Pour étudier les fonctions d'ADAM10 dans le cerveau, les chercheurs ont généré des mutants knockout (inactivés) conditionnels (cKO) et limité cette inactivation à différentes cellules bien spécifiques. Les chercheurs ont montré que le clivage de l'APP par l'activité alpha-secrétase était fortement diminué dans les neurones dérivés d'embryons de souris cKO. Ces résultats révèlent qu'ADAM10 est en fait l'APP alpha-secrétase la plus importante dans le cerveau. Les membres de l'équipe Adamneuron ont également réussi à développer et à valider un système de dépistage basé sur une lignée de cellules immortelles de neuroblastome. Ce screening permettra de dépister des facteurs influençant la régulation de l'alpha-secrétase et de mieux connaitre son mécanisme de fonctionnement. Les partenaires du projet vont bientôt s'atteler à l'élucidation du rôle d'ADAM10 dans le cerveau adulte et donc dans les pathologies similaires à celle d'Alzheimer. Les expériences du projet permettront d'améliorer la compréhension du fonctionnement de l'alpha-secrétase dans le cerveau et contribueront ainsi au développement de nouveaux traitements pour cette terrible maladie qu'est la maladie d'Alzheimer.
