Störfaktoren für ein funktionierendes Immunsystem
Das Protein Pax5 (Paired Box) wird durch das zur Familie der Pax-Transkriptionsfaktoren gehörende Pax5-Gen kodiert. Diese Gene kontrollieren die Transkription (eine der Stufen bei der Genexpression), das heißt, wie viele genetische Informationen tatsächlich abgelesen werden. B-Zellen (entscheidende Komponenten des adaptiven Immunsystems) sind weiße Blutzellen, so genannte Lymphozyten, die Antikörper gegen Antigene bilden und als Antigen-präsentierende Zellen (APC) fungieren. Studien haben gezeigt, dass Pax5 entscheidend an dem wichtigen regulatorischen Netzwerk von B-Zell-Signalwegen sowie Adhäsion, Migration und Immunfunktion beteiligt ist. Ziel des Projekts Pax5targets (Characterization of the b-cell-specific gene regulatory network by genome-wide identification of direct pax5 target genes) war die Analyse aller Pax5-Zielgene, die direkt an der Bildung von B-Zellen beteiligt sind. In einer spezifisch hierfür generierten Mauszelllinie wurden Pax5-Bindungsstellen im gesamten Genom identifiziert. Das angewendete Verfahren der Chromatinmodifikation erwies sich als effektiv bei der Identifizierung aktiver und unterdrückter Promotoren sowie bestimmter regulatorischer Elemente. Das EU-finanzierte Projekt quantifizierte die Genexpression bei B-Zell-Vorläufern (Pro-B-Zellen) und reifen B-Zellen. Im Ergebnis des Projekts konnten die Partner alle Veränderungen in der Genexpression identifizieren, die während der Bildung von B-Zellen stattfinden. In künftigen Studien soll untersucht werden, welche Gene auf Pax5 angewiesen sind, um während der B-Zell-Formation korrekt exprimiert zu werden. Identifiziert wurden genomweite Pax5-Bindungsstellen sowie weitere aktive Elemente und Promotoren. Analysen dieser Daten ergaben zahlreiche Zielgene für Pax5 sowohl in Pro-B- als auch in reifen B-Zellen. Damit bestätigte sich deren Rolle bei der Aufrechterhaltung der B-Zell-Identität. Die Projektpartner entdeckten zudem, dass Pax5 Einfluss auf die Expression zahlreicher Gene hat, deren Loci nicht direkt an den Transkriptionsfaktor gebunden sind. Die Ergebnisse von Pax5targets haben die Grundlagen für weitere Analysen wichtiger Regulatoren bei der B-Zellentwicklung sowie der Funktion dieser neuen Transkriptionsfaktoren geschaffen. Aufbauend darauf können die molekularen Mechanismen der B-Zellentwicklung besser nachvollzogen werden.
