Evolutionäre Faktoren der Genexpression
Der genetische Code bestimmt, welche Gene vererbt werden, regulatorische Elemente jedoch steuern Zeitpunkt und Umfang der Genexpression. Entscheidend für die Genregulation sind Transkriptionsfaktoren (TF), d.h. Proteine, die neben Genen binden und deren Transkription einleiten. Obwohl jeder TF eine bestimmte DNA-Sequenz erkennt, ist unklar, auf welcher Basis er zu einem bestimmten Zeitpunkt einen kleinen Abschnitt für die Bindung auswählt. Wie dies auf mechanistischer Ebene funktioniert, könnte Aufschluss über individuelle Unterschiede bei der Entwicklung geben. Hierfür untersuchte das EU-finanzierte Forschungsprojekt SNPS AND TF BINDING (Globally connecting single nucleotide variations to transcriptional regulation in vivo), wie die genetische Sequenz in nicht-kodierenden Teilen des Genoms mit phänotypischen Unterschieden bei eng verwandten Arten korreliert. So wurden an Mausstämmen mehr als 50.000 Bindungsstellen im gesamten Leberzellgenom für drei spezifische Transkriptionsfaktoren (CEBPA, HNF4a und FOXA1) identifiziert. Deren Sequenzierung enthüllte nicht nur die Bindungsstellen für jeden TF, sondern auch die Intensität der Bindung selbst. Die Forscher beobachteten bei allen drei Transkriptionsfaktoren Veränderungen sowohl bei der physischen Lage als auch der Bindungsintensität. Obwohl dies teilweise auf Änderungen der Gensequenz zurückzuführen war, war es ein starker Indikator für die evolutionäre Divergenz der TF-Bindung. Um experimentell zu testen, ob Veränderungen in der TF-Bindung die gesamte Gruppe von Transkriptionsfaktoren für ein bestimmtes Gen beeinträchtigen, wurde ein transgenes Mausmodell generiert, dem ein wichtiger TF für die Leberentwicklung und -funktion (CEBPa) fehlt. Wesentliche Veränderungen bei der Bindung anderer Transkriptionsfaktoren wurden nicht beobachtet, was wahrscheinlich durch ähnliche TF kompensiert wurde. Insgesamt zeigen die Daten von SNPS AND TF BINDING, dass, obwohl Genfunktion und -expression evolutionär konserviert sind, die meisten TF-Bindungsereignisse artenspezifisch sind. Damit kommt die Forschung den Ursprüngen und treibenden Kräften der phänotypischen Vielfalt deutlich näher.
