Anwendung von Enzymersatztherapien in der klinischen Praxis
Alpha-Mannosidose ist eine seltene genetische Erkrankung, hervorgerufen durch das Fehlen des Enzyms Alpha-Mannosidase. Das Enzym ist für die Aufspaltung von Zucker in den Zellen verantwortlich. Die fortschreitende Erkrankung manifestiert sich bereits im Neugeborenenalter durch geistige Entwicklungsstörungen, Skelettfehlbildungen und höhere Infektionsanfälligkeit. Als bislang aussichtsreichste Therapie dieser sogenannten lysosomalen Speicherkrankheit gilt die Enzymersatztherapie (ERT), bei der das fehlende Enzym per Infusion oder Injektion zugeführt wird. Das Projekt HUE-MAN (Towards the development of an effective enzyme replacement therapy for human alpha-mannosidosis) erzielte in einem multidisziplinären Forschungsansatz Fortschritte in der ERT für Alpha-Mannosidose-Patienten. Signifikante Fortschritte an einem Mausmodell der Erkrankung hatten zuvor die Basis für ein neues Behandlungsprotokoll geliefert. Eines der wichtigsten Ergebnisse war die Entwicklung eines hochsensitiven neuromotorischen Tests. Er etabliert das Tiermodell als geeignet für die präklinische Evaluierung von Alpha-Mannosidose, mit dem erste Anzeichen neuromotorischer Störungen überwacht werden können. Die Studie enthüllte auch einen bislang unbekannten epigenetischen Einflussfaktor auf die Krankheitsentstehung. In Analysen klinischer und diagnostischer Daten einer Vielzahl von Patienten wurden die kritischen Parameter definiert, anhand derer die Wirksamkeit einer ERT beurteilt werden kann. Optimiert wurde auch die Herstellung humaner rekombinanter LAMAN-Enzyme (lysosomal acid alpha-mannosidase), und es wurden Dosierung und Art der Verabreichung auf präklinischer Ebene getestet. Der Erfolg der ERT am Tiermodell wurde in biochemischen und histologischen Analysen an verschiedenen Gewebearten bestätigt. Insgesamt trug HUE-MAN signifikante neue Erkenntnisse zu den Hauptursachen von Alpha-Mannosidose bei, trieb die Herstellung von Enzymen im industriellen Maßstab voran und etablierte sowohl präklinische als auch klinische Behandlungsprotokolle. Wichtigstes Ergebnis jedoch ist ein therapeutischer Wirkstoff gegen Alpha-Mannosidose.
