Welche Rolle spielt oxidativer Stress bei neurologischen Erkrankungen?
Oxidativer Stress und Excitotoxizität wurden als die wichtigsten pathologischen Prozesse beim ischämischen Schlaganfall sowie bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen identifiziert. Eine Überaktivierung von Glutamatrezeptoren in Neuronen führt zu einer massiven Kalziumaufnahme, die wiederum reaktive Sauerstoffspezies (ROS) produziert. Anormale ROS-Werte können von der Zelle nicht erfolgreich kompensiert werden und lösen damit oxidativen Stress aus, mit negativen Auswirkungen für Zellphysiologie. Um die Pathophysiologie von Nervenverletzungen durch Exzitotoxizität / oxidativen Stress besser verstehen zu können, wurde im Rahmen des Projekts SIM-ON die Aktivierung der zytoprotektiven und pro-apoptotischen Genexpression in Neuronen und Astrozyten untersucht. Die Forscher wollten die wichtigsten Phasen in der Zelle bei der Entscheidung zwischen Toleranz und Apoptose als Antwort auf oxidativen Stress identifizieren. Sie stellten fest, dass eine Überreizung von Neuronen zur Aktivierung der Proteinkinase AMPK führt, ein wichtiger Faktor für das Überleben der Zelle. Allerdings stellte sich heraus, dass eine längere Aktivierung von AMPK eine Apoptose stimulierte, indem das pro-apoptotische Protein Bim exprimiert wurde. Mathematische Modelle zeigten, dass dieser Mechanismus einem erhaltenen Interaktionsmuster entspricht, das als kohärente Feed-Forward-Schleife bekannt ist. Darüber hinaus wurde ein cytoprotektiver Mechanismus entdeckt, der bei oxidativem Stress neuronale Apoptose verhindert. Dabei wurde das Hitzeschockprotein 27 (Hsp27) aktiviert, das zur Verhinderung der neuronalen Apoptose Bim regulierte. Die Ergebnisse aus SIM-ON bieten Einblicke in zelluläre Mechanismen, die sowohl beim Schutz als auch beim Absterben von Neuronen unter oxidativem Stress oder durch excitotoxische Verletzungen eine Rolle spielen. Durch Modulation dieser Molekülpfade könnte man zu neuen Therapiestrategien zum Schutz vor neuronalem Tod und einer Verschlechterung der Gehirnfunktion gelangen.
