Rola stresu oksydacyjnego w zaburzeniach neurologicznych
Stres oksydacyjny i ekscytotoksyczność zostały zidentyfikowane jako główne procesy patologiczne zaangażowane w udar niedokrwienny mózgu, jak również w wiele zaburzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego. Nadczynność receptorów glutaminianu w neuronach prowadzi do potężnego wychwytu wapnia, co z kolei generuje reaktywne gatunki tlenowe (ROS). Nieprawidłowe poziomy ROS nie dają się skutecznie zrekompensować przez komórkę, indukując stres oksydacyjny ze szkodliwym skutkiem dla fizjologii komórkowej. Aby lepiej zrozumieć patofizjologię urazów nerwowych wywołanych ekscytotoksycznością/stresem oksydacyjnym, projekt SIM-ON przyjrzał się aktywacji cytoprotekcyjnej i proapoptotycznej ekspresji genów w neuronach i astrocytach. Głównym celem było zidentyfikowanie głównych etapów podejmowania decyzji co do losu komórki między tolerancją a apoptozą w odpowiedzi na stres oksydacyjny. Naukowcy odkryli, że nadmierne pobudzenie neuronów prowadzi do aktywacji białka kinazy AMPK, które przyczynia się do przetrwania komórki. Jednak odkryto, że przedłużona aktywacja AMPK stymuluje apoptozę poprzez indukowanie ekspresji proapoptotycznego białka Bim. Matematyczne modelowanie ujawniło, że mechanizm ten koreluje z zachowanym wzorem interakcji znanych jako spójna pętla sprzężenia do przodu. Co więcej, odkryto mechanizm cytoprotekcyjny, który zapobiega apoptozie neuronalnej w czasie stresu oksydacyjnego. Obejmuje on aktywację białka szoku termicznego 27 (Hsp27), które reguluje białko Bim, by zapobiec apoptozie neuronalnej. Wyniki projektu SIM-ON wskazują na kluczowe mechanizmy komórkowe zaangażowane albo w ochronę komórek nerwowych, albo ich śmierć podczas stresu oksydacyjnego lub urazów ekscytotoksycznych. Modulacja tych szlaków może potencjalnie prowadzić do nowych strategii leczniczych redukujących śmierć komórek nerwowych i pogorszenie się funkcji mózgu.
