Un tratamiento novedoso contra la tuberculosis
Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea «Unraveling the molecular mechanism of nitrosative stress resistance in tuberculosis» (Nostress) estudiaron con detalle el papel de la hemoglobina truncada N (trHbN) de Mycobacterium tuberculosis, que actúa como mecanismo de defensa contra el óxido nítrico (NO) que produce el sistema inmunitario. La contribución de este modo de acción a la latencia de la enfermedad puede tener consecuencias importantes respecto a la creación de nuevos agentes antimicobacterianos. Pero la eficacia de un agente depende en gran medida de su mecanismo de acción, que a su vez está supeditado a la validación de dianas biológicas adecuadas. En este contexto, los miembros del consorcio se propusieron desarrollar estrategias terapéuticas basadas en la resistencia de M. tuberculosis a los daños provocados por las especies reactivas de nitrógeno conocidos como estrés nitrosativo. El óxido nítrico (NO) producido por la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en los macrófagos, que son las células del sistema inmunitario responsables de controlar el crecimiento bacteriano, tiene actividad antimicrobiana y parece ser un factor determinante en la eliminación de M. tuberculosis. Sin embargo, el M. tuberculosis latente parece eludir los efectos perjudiciales del NO y «se esconde» dentro de los macrófagos. La hipótesis de trabajo de los científicos del proyecto Nostress era que una disminución en la resistencia del microorganismo al NO debería disminuir significativamente su capacidad de permanecer en estado latente. Para probarla, resultaba fundamental entender el papel de las especies de hemoglobina truncada N (trHbN) de M. tuberculosis en la detoxificación por NO. Los socios del proyecto se propusieron analizar minuciosamente el mecanismo molecular que subyace a la actividad de la trHbN en la detoxificación por NO, desentrañando la relación entre la estructura, la dinámica y el papel funcional de la proteína. Se cree que trHbN convierte NO en nitrato empleando cierto mecanismo de migración de ligandos de doble vía que media en la difusión de O2 y NO al hemo. Para estudiar las relaciones entre la secuencia y la estructura y la función de determinadas trHb, se centraron en el análisis de mutantes correspondientes a los residuos que los investigadores esperaban que desempeñasen un papel crucial en el mecanismo de migración de ligandos. Por otra parte, los investigadores identificaron el sistema molecular que hace posible que la proteína comience un nuevo ciclo de detoxificación por NO. En conjunto, el trabajo de la iniciativa Nostress ha facilitado información importante sobre los mecanismos que emplea M. tuberculosis para escapar al sistema inmunitario. Nostress ha contribuido asimismo a la definición de nuevos enfoques terapéuticos en el marco de una estrategia terapéutica multidiana para luchar contra la tuberculosis.
