Un traitement original de la tuberculose
Le consortium international Nostress («Unraveling the molecular mechanism of nitrosative stress resistance in tuberculosis») a étudié le rôle de l'hémoglobine tronquée N de M. tuberculosis pour se défendre contre le monoxyde d'azote produit par le système immunitaire. La participation de ce mode d'action dans la latence de la maladie pourrait avoir d'importantes conséquences sur la découverte de nouveaux agents contre le pathogène.Cependant l'efficacité d'un agent dépend largement de son mode d'action, lequel repose sur la validation de cibles biologiques convenables. Nostress visait donc de nouvelles approches thérapeutiques en étudiant comment M. tuberculosis résiste aux dommages causés par les espèces azotées réactives (le stress nitrosatif). Les macrophages (les cellules du système immunitaire qui luttent contre la prolifération des bactéries) produisent du monoxyde d'azote (NO) grâce à l'enzyme NO-synthase inductible. Cet antimicrobien semble essentiel pour l'élimination de M. tuberculosis. Cependant, la forme latente de M. tuberculosis semble être capable d'échapper au NO et de se «cacher» dans les macrophages. Les scientifiques du projet Nostress sont partis de l'hypothèse qu'une réduction de la résistante au NO du pathogène diminuerait notablement sa capacité à persister dans l'état latent. Ainsi, il était essentiel de comprendre le rôle de l'hémoglobine tronquée N (trHbN) de M. tuberculosis dans la détoxication du NO. Les partenaires du projet se sont attaqués aux processus moléculaires de la détoxication du NO par la trHbN, dévoilant les relations entre la structure de la protéine, sa dynamique et sa fonction. On pense que la trHbN convertit le NO en nitrate à l'aide d'un mécanisme de migration des ligands à double voie qui sert d'intermédiaire à la diffusion de l'O2 et du NO à l'hème. Les scientifiques ont analysé des mutants correspondant aux groupements qui devraient être importants dans la migration du ligand, pour étudier les relations entre la séquence, la structure et la fonction de certaines hémoglobines tronquées. En outre, ils ont découvert le système moléculaire qui permet à la protéine de démarrer un nouveau cycle de détoxication du NO. Les travaux du projet Nostress ont apporté d'importantes informations sur les processus utilisés par M. tuberculosis pour se protéger du système immunitaire. Ils ont également contribué à définir de nouvelles approches thérapeutiques dans le cadre d'une stratégie à plusieurs cibles de lutte contre la tuberculose.
