Neue Tuberkulosetherapie
Das internationale Konsortium "Unraveling the molecular mechanism of nitrosative stress resistance in tuberculosis" (Nostress) untersuchte die Rolle von trunkiertem Hämoglobin N aus M. tuberculosis als Abwehrmechanismus gegen Stickstoffoxid (NO), das vom Immunsystem produziert wird. Der Anteil dieses Wirkmechanismus an der Latenzzeit der Krankheit kann wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung neuartiger antimikobakterieller Wirkstoffe haben. Jedoch ist ein effizientes Mittel weitgehend von seinem Wirkmechanismus abhängig, der wiederum von der Validierung der geeigneten biologischen Zielstrukturen bedingt wird. Auf dieser Grundlage wollte das Nostress-Projekt therapeutische Ansätze entwickeln und erforschen, wie M. tuberculosis den durch reaktive Stickstoffverbindungen verursachten Schäden, auch "nitrosativer Stress" genannt, widersteht. Das Stickoxid, das durch die induzierbare Stickoxidsynthase in Makrophagen – den für die Steuerung des Bakterienwachstums verantwortlichen Immunzellen – produziert wird, weist eine antimikrobielle Aktivität auf und scheint ausschlaggebend für den Abbau von M. tuberculosis zu sein. Latente M. tuberculosis weichen jedoch offensichtlich den für sie schädlichen Auswirkungen von Stickoxid aus und "verstecken" sich in Makrophagen. Die Arbeitshypothese der Wissenschaftler des Nostress-Projekts ging davon aus, dass eine Abnahme der Stickoxidresistenz im Mikroorganismus die Fähigkeit, latent zu bleiben, signifikant reduzieren müsste. Daher war es notwendig, die Rolle des verkürzten Hämoglobins (trHbN) des M. tuberculosis bei der Stickoxidentgiftung zu erforschen. Die Projektpartner begannen, die molekularen Mechanismen zu analysieren, die der Stickoxid-Entgiftungsaktivität von trHbN zugrunde liegen, und die Beziehung zwischen Struktur, Dynamik und funktioneller Rolle des Proteins zu entschlüsseln. Es wird angenommen, dass trHbN NO in Nitrat unter Verwendung eines dualen Migrationsmechanismus für Liganden verwandelt, der die Diffusion von O2 und NO an das Häm vermittelt. Anhand der Analyse von Mutanten, die Resten entsprechen und möglicherweise eine entscheidende Rolle im Mechanismus der Ligandenmigration spielen, untersuchten die Wissenschaftler Sequenz-Struktur- sowie Funktionsbeziehungen für ausgewählte trHbs. Darüber hinaus wurde das molekulare System identifiziert, das es dem Protein ermöglicht, einen neuen Stickoxidentgiftungszyklus einzuleiten. Insgesamt lieferten die Arbeiten der Nostress-Initiative wichtige Einblicke in die Mechanismen, die M. tuberculosis für die Immunevasion nutzt. Darüber hinaus trugen sie zur Definition neuer therapeutischer Ansätze im Rahmen einer therapeutischen Tuberkulose-Strategie mit mehreren Zielstrukturen bei.
