Nuove terapie per la tubercolosi
Il consorzio internazionale NOstress ("Unraveling the molecular mechanism of nitrosative stress resistance in tuberculosis") ha studiato il ruolo dell'emoglobina troncata N del M. tuberculosis come meccanismo di difesa contro l'ossido nitrico (NO) prodotto dal sistema immunitario. Il contributo di questo tipo di azione nella latenza della malattia può comportare conseguenze importanti per la creazione di nuovi agenti antimicobatterici.Un agente efficiente, tuttavia, dipende largamente dal suo meccanismo di azione, che a sua volta si basa sulla convalida di obiettivi biologici idonei. Partendo da queste considerazioni, il team NOstress ha cercato di sviluppare nuovi approcci terapeutici, identificando il modo in cui il M. tuberculosis resiste ai danni provocati dalle specie azoto reattive, chiamati anche stress nitrosativo. L'NO prodotto dalla sintesi inducibile di ossido nitrico nei macrofagi, cellule immunitarie responsabile del controllo sulla crescita batterica, presenta attività antimicrobica e sembra svolgere un ruolo nella clearance del M. tuberculosis. Il M. tuberculosis latente, tuttavia, sembra sfuggire agli effetti negativi dell'NO e si "nasconde" all'interno dei macrofagi. L'ipotesi di lavoro degli scienziati del progetto Nostress era che una riduzione della resistenza all'NO del microorganismo dovesse diminuire in modo significativo la capacità di restare in latenza. A questo scopo, era fondamentale comprendere il ruolo delle specie dell'emoglobina troncata (trHbN) dell'M. tuberculosis nella detossificazione dell'NO. I partner del progetto hanno cercato di analizzare nel dettaglio il meccanismo molecolare alla base dell'attività di detossificazione dell'NO da parte del trHbN, scoprendo il rapporto tra struttura, dinamica e ruolo funzionale della proteina. Si ritiene che il trHbN converte l'NO in nitrato attraverso un meccanismo di migrazione del ligando a doppio percorso che media la diffusione di O2 e NO all'eme. Analizzando i mutanti corrispondenti a residui che si ritiene svolgano un ruolo fondamentale nel meccanismo di migrazione dei ligandi, gli scienziati hanno esaminato le relazioni sequenza-struttura e le relazioni di funzione per trHbs selezionati. Inoltre è stato identificato il sistema molecolare che ha consentito alla proteina di avviare un nuovo ciclo di detossificazione dell'NO. Nel complesso, l'attività dell'iniziativa NOstress ha fornito importanti informazioni sui meccanismi utilizzati dal M. tuberculosis per sfuggire all'azione immunitaria e ha contribuito alla definizione di nuovi approcci terapeutici nel quadro di una strategia terapeutica multi-obiettivo per la tubercolosi.
