La función del ARN no codificante en el cáncer
Se ha llegado a la conclusión de que el cáncer es una enfermedad del genoma causada por mutaciones, amplificaciones, deleciones o desregulaciones en los genes. Solo el 2 % del genoma humano se transcribe y traduce a proteínas, mientras que el 70 % se transcribe a ARNnc. El objetivo del proyecto «Function of non-coding RNAs in lung cancer» (NCRNALUNGCANCER), financiado con fondos europeos en el marco de las becas Marie Curie, fue la caracterización de la importancia funcional del ARNnc en el cáncer de pulmón. El gen del ARNnc MALAT1 es un marcador para el desarrollo de metástasis a distancia y un pronóstico desfavorable en las fases tempranas del cáncer de pulmón de células pequeñas. En este proyecto trabajaron con MALAT1 y se desarrolló una técnica con la que se crearon knockouts funcionales para el ARNnc en células humanas mediante edición del genoma. Mediante nucleasas con dedos de zinc sintéticas con afinidad por el extremo 5’ de MALAT1 se integraron varios elementos desestabilizadores del ARN en el genoma de células de cáncer humanas de pulmón. Con esta técnica se logró un silenciamiento de MALAT1 mil veces mayor y una caracterización funcional detallada del fenotipo de pérdida de función celular. Las células sin MALAT1 presentaron una alteración de la migración grave. En modelos de ratón con metástasis, estas células produjeron una cantidad considerablemente menor de nódulos tumorales y los nódulos formados fueron más pequeños. De hecho, la inhibición alternativa de MALAT1 en las células mediante oligonucleótidos antisentido también produjo una reducción importante de metástasis. Por consiguiente, MALAT1 podría constituir un marcador y un agente esencial en las metástasis pulmonares así como una diana prometedora para tratamientos destinados a evitar la aparición de metástasis. Además, en un grupo de 27 adenocarcinomas y sus correspondientes tejidos sanos procedentes de los mismos pacientes, se identificaron 479 ARN largos no codificantes con diferente expresión entre el tejido canceroso y el sano. Estos ARNnc son los principales candidatos para futuros estudios funcionales. Los datos obtenidos en NCRNALUNGCANCER sentarán las bases para la identificación de marcadores y agentes activos en el cáncer de pulmón y sus metástasis. Ya que las metástasis representan la principal causa de muerte por cáncer, estos descubrimientos son fundamentales para el diseño de tratamientos eficaces.
Palabras clave
ARN no codificante, ARN largo no codificante, ARNlnc, ARNlinc, ARNnc, cáncer, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, metástasis, MALAT1
