Zur Rolle nicht-kodierender RNA bei Krebs
Krebs entsteht durch Mutationen, Amplifikationen oder Deletionen genomischer Sequenzen bzw. Deregulierung von Proteinen. Nur 2% des menschlichen Genoms wird transkribiert und in Proteine übersetzt, während bis zu 70% in ncRNAs umgeschrieben werden. Das Ziel des EU-finanzierten Marie-Curie-Projekts "Function of non-coding RNAs in lung cancer" (NCRNALUNGCANCER) war die Charakterisierung der funktionellen Relevanz langer ncRNAs bei Lungenkrebs. Das ncRNA-kodierende Gen MALAT1 ist ein Marker für Fernmetastasen und schlechte Prognosen im Frühstadium des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Mit Schwerpunkt auf MALAT1 wurde ein Gen-Editing-Verfahren entwickelt, um funktionelle Knockouts für ncRNA in menschlichen Zellen zu generieren. Mit synthetischen Zinkfingernukleasen für das 5'-Ende von MALAT1 wurden verschiedene RNA-destabilisierende Elemente in das Genom menschlicher Lungenkrebszellen integriert. Die Strategie führte zu einem 1000-fachen Silencing von MALAT1 und ermöglichte eine eingehende funktionelle Charakterisierung des Loss-of-function-Phänotyps. Bei MALAT1-defizienten Zellen war die Migrationsfähigkeit stark beeinträchtigt. MALAT1-depletierte Zellen bildeten deutlich weniger und kleinere Tumorknoten im Mausmodell für Metastasierung. Auch eine MALAT1-Hemmung mittels Antisense-Oligonukleotiden führte zum drastischen Rückgang von Metastasen. Damit wäre MALAT1 ein Marker und ursächlicher Faktor für die Metastasierung von Lungenkrebszellen wie auch eine viel versprechende Zielstruktur zur Prävention von Metastasen. Weiterhin wurden an 27 Lungenadenokarzinomproben und gematchtem nicht-malignem Gewebe derselben Patienten 479 lange ncRNAs mit differentieller Expression in Krebs- und normalem Gewebe identifiziert. Diese ncRNAs werden Schwerpunkt neuer funktioneller Studien sein. Die Daten von NCRNALUNGCANCER bilden die Basis für künftige Studien zu Markern und Ursachen für Lungenkrebs und Metastasen. Da Metastasen die häufigste Ursache für tödlich verlaufende Krebserkrankungen sind, könnten die Erkenntnisse effektive Therapien befördern.
