Le rôle des ARN non-codants dans le cancer
Reconnu comme une maladie du génome, le cancer peut être provoqué par des mutations, des amplifications, des suppressions ou un dérèglement des produits génomiques. Seuls 2 % du génome humain est transcrit et traduit en protéines alors que jusqu'à 70 % est transcrit en ARNnm. L'objectif du projet Marie Curie (NCRNALUNGCANCER) («Function of non-coding RNAs in lung cancer»), financé par l'UE, était la caractérisation de la pertinence fonctionnelle de longs ARNnm dans le cancer des poumons. Le gène de l'ARNnm MALAT1 est un marqueur pour le développement de la métastase à distance et du pauvre diagnostic aux premières étapes du cancer bronchique à petites cellules. Les chercheurs se sont concentrés sur MALAT1 et ont développé une stratégie pour créer des knockouts fonctionnels pour l'ARNnm dans les cellules humaines sur la base du génome. À l'aide de nucléases synthétiques à doigt de zinc visant l'extrémité 5' de MALAT1, ils ont intégré différents éléments déstabilisant l'ARN dans le génome des cellules cancéreuses du poumon humain. Cette stratégie a entraîné un silençage de 1000 fois de MALAT1 et a permis une caractérisation fonctionnelle en profondeur de la perte de fonction du phénotype cellulaire. Les cellules dépourvues de MALAT1 ont présenté diffusé une détérioration importante en termes de migration. Les cellules dépourvues de MALAT1 ont provoqué considérablement moins de nodules de tumeurs plus petites dans un modèle de métastase murin. En effet, l'inhibition de MALAT1 alternative dans les cellules à l'aide d'oligonucléotides anti-sens a également conduit à une baisse considérable de la métastase. Ainsi, MALAT1 pourrait être un marqueur et acteur actif dans la métastase du cancer des poumons, ainsi qu'une cible prometteuse pour une thérapie de prévention de la métastase. Par ailleurs, dans un ensemble de 27 adénocarcinomes des poumons et de tissus non malins provenant des mêmes patients, les chercheurs ont identifié 479 longs ARNnm présentant une expression différentielle entre le tissu cancéreux et normal. Ces ARNnm sont les premiers candidats des études fonctionnelles à venir. Les données générées dans NCRNALUNGCANCER fourniront la base pour une découverte à venir des marqueurs et des joueurs actifs en termes de cancer des poumons et métastases. Ces dernières étant la cause la plus fréquente de la mort liée au cancer, ces résultats sont importants pour une thérapie efficace.
